RP3 i kombination med 1L eller 2L terapi hos patienter med lokalt avanceret inoperabel eller metastatisk HCC

Inklusionskriterier:

1. Mand eller kvinde ≥18 år.
2. Har lokoregionalt fremskreden inoperabel, recidiverende og/eller metastatisk HCC, med diagnosen bekræftet ved histologisk eller cytologisk analyse eller kliniske træk plus billeddiagnostiske kriterier (ved hjælp af LI-RADS v2018) i henhold til American Association for the Study of Liver Diseases kriterier for patienter med skrumpelever.
3. Child-Pugh A, som bestemt inden for 14 dage før første undersøgelsesbehandling.
4. Har mindst 1 målbar tumor på ≥1 cm i længste diameter (eller ≥1,5 cm korteste diameter for lymfeknuder) som defineret af RECIST 1.1.
5. Har injicerbar(e) tumor(er), som alene eller samlet er mindst 1 cm i diameter.
6. Skal være villig til at give samtykke til at levere frisk tumorbiopsiprøve eller arkivtumorbiopsiprøve opnået inden for 60 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling.

7. Har tilstrækkelig hæmatologisk funktion, herunder:

   • Antal hvide blodlegemer (WBC) ≥2,0 × 109/L
   • Absolut neutrofiltal (ANC) ≥1,5 × 109/L (uden støtte til granulocyt-kolonistimulerende faktor)
   • Blodpladeantal ≥50×109/L (uden transfusion)
   • Hæmoglobin ≥8,5 g/dL (kan have modtaget transfusioner, men patienten må ikke være transfusionsafhængig).

8. Har tilstrækkelig leverfunktion, herunder:

   • Total bilirubin ≤3,0× øvre normalgrænse (ULN)
   • Aspartataminotransferase (AST) alaninaminotransferase (ALT) og alkalisk fosfatase (ALP) ≤5,0 × ULN.
9. Har tilstrækkelig nyrefunktion, defineret som serumkreatinin ≤1,5 ​​× ULN eller kreatininclearance ≥30 ml/minut (målt ved hjælp af Cockcroft-Gaults formel).
10. Serumalbumin ≥2,8 g/dL.

11. Protrombintid (PT) ≤1,5 ​​× ULN (eller internationalt normaliseringsforhold [INR] ≤1,7) og partiel tromboplastintid (PTT) eller aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) ≤1,5 ​​× ULN.

    Bemærk: Patienter, der er i en stabil dosis af langtidsbehandling med coumadin, kan tilmeldes, hvis mål-INR er ≤2,5, forudsat at INR-værdien sikkert kan vendes til ≤1,7 midlertidigt omkring tidspunktet for RP3-injektion.

12. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus 0 eller 1.
13. Kvindelige og mandlige patienter med reproduktionspotentiale skal acceptere at undgå at blive gravide eller at imprægnere en partner og overholde højeffektive præventionskrav i behandlingsperioden og i mindst (a) 90 dage efter den sidste dosis af RP3 eller (b) 5 måneder efter den sidste dosis atezolizumab eller (c) 6 måneder efter den sidste dosis af bevacizumab, alt efter hvad der er længst.
14. Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ serum beta-human choriongonadotropin (β-hCG) test med en minimumsfølsomhed på 25 IE/L eller tilsvarende enheder af β-hCG inden for 72 timer før den første dosis og en negativ uringraviditetstest på Dosis1 Dag1.
15. I stand til at give underskrevet informeret samtykke, som omfatter villighed til at overholde de krav og begrænsninger, der er anført i formularen til informeret samtykke og i denne protokol.

Kun 1L kohorte:

16. Patient er berettiget til 1L systemisk behandling med atezolizumab og bevacizumab Bemærk: Patienter, der tidligere har modtaget lokal behandling (f.eks. radiofrekvensablation, perkutan ethanol- eller eddikesyreinjektion, kryoablation, høj-intensitetsfokuseret ultralyd, transarteriel kemoembolisering, transarteriel embolisering) kvalificeret, forudsat at mållæsionen/-erne ikke tidligere er blevet behandlet med lokal terapi eller efterfølgende har udviklet sig i overensstemmelse med RECIST 1.1.

Kun 2L kohorte:

17. Skal have udviklet sig på eller efter 1 systemisk behandling, som skal have omfattet anti-PD-1 eller anti-PD-L1-terapi (f.eks. atezolizumab plus bevacizumab kombination, durvalumab plus tremelimumab kombination, durvalumab, pembrolizumab eller nivolumab monoterapi eller nivolumab plus ipilimumab eller lenvatinib plus pembrolizumab kombination) som deres umiddelbare forudgående behandlingsregime.

Ekskluderingskriterier:

1. Child-Pugh B eller C.

2. Patienter med ubehandlede eller ufuldstændigt behandlede esophageale og/eller gastriske varicer med aktiv/nylig blødning eller med høj risiko for blødning.

   Bemærk: Alle patienter skal gennemgå en esophagogastroduodenoskopi, og alle varicer (uanset størrelse) skal vurderes og behandles i henhold til lokale plejestandarder før indskrivning. Patienter, der har gennemgået endoskopisk behandling af alle kendte varicer med 120 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling, behøver ikke at gentage proceduren.

3. Betydelig blødningshændelse inden for de sidste 12 måneder, der giver patienten uberettiget risiko for blødning fra intratumorale injektionsprocedurer, baseret på Investigator eller interventionel radiolog vurdering.
4. Makroskopisk intravaskulær invasion i den/de hepatiske og/eller segmentale portvene(r), hoved- eller segmentale levervener og/eller aterier, inferior vena cava og/eller andre større blodkar eller i lever- og/eller almindelige galdegang(e) )
5. Histologiske tegn på fibrolamellær HCC, sarcomatoid HCC eller blandet kolangiocarcinom med HCC eller andre sjældne histologiske HCC-varianter.
6. Anamnese med medicinsk refraktær hepatisk encefalopati og/eller hepato-renalt syndrom.
7. Sygdom, der er modtagelig for kirurgiske og/eller standard lokoregionalt orienterede terapier.
8. Tilstedeværelse af levertumorer, der skønnes at invadere mere end en tredjedel af leveren.
9. Ukontrollerbar pleural effusion, perikardiel effusion eller ascites, der kræver dræning inden for 7 dage før tilmelding.

10. Kendt akut eller kronisk hepatitis B (defineret som hepatitis B overfladeantigen [HBsAg] reaktivt) eller kendt akut eller kronisk hepatitis C-virus (defineret som HCV RNA [kvalitativ] er påvist).

    Bemærk: Patienter, der er blevet effektivt behandlet, er berettiget til tilmelding. Patienter skal være negative for HBsAg og HCV RNA

11. Kendt human immundefektvirus (HIV) infektion.

    Bemærk: Testning for HIV er ikke påkrævet, medmindre det er påbudt af den lokale sundhedsmyndighed eller klinisk indiceret.

12. Aktive signifikante herpetiske infektioner eller tidligere komplikationer af HSV-1-infektion (f.eks. herpetisk keratitis eller encephalitis) eller kræver intermitterende eller kronisk brug af systemiske (orale eller IV) antivirale midler med kendt antiherpetisk aktivitet (f.eks. acyclovir).

    Bemærk: Patienter med sporadiske forkølelsessår kan tilmeldes, hvis der ikke er aktive forkølelsessår på tidspunktet for dosis 1 dag 1.

13. Systemisk infektion, der kræver IV-antibiotika eller anden alvorlig infektion inden for 14 dage før påbegyndelse af studiebehandling.
14. Modtog en levende vaccine inden for 28 dage før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen.
15. Metastaser i centralnervesystemet (CNS) og/eller karcinomatøs meningitis.
16. Tidligere malignitet, bortset fra HCC, aktiv inden for de foregående 3 år, bortset fra lokaliserede kræftformer, der tilsyneladende er blevet helbredt, herunder basal- eller pladecellehudkræft, overfladisk blærekræft eller carcinom in situ i prostata, livmoderhals eller bryst.
17. Deltager i øjeblikket i eller har deltaget i en undersøgelse af et forsøgsmiddel eller har brugt et forsøgsudstyr inden for 4 uger før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen. Bemærk: Patienter, der er gået ind i opfølgningsfasen af ​​en undersøgelsesundersøgelse, kan deltage, hvis der er gået mere end 4 uger efter den sidste dosis af det tidligere forsøgsmiddel.

18. Systemiske kræftbehandlinger inden for 4 uger efter den første dosis af undersøgelseslægemidlet. Det tidligere anti-PD-1- eller anti-PD-L1-holdige regime er udelukket fra dette krav for 2L-kohorten.

    Bemærk: Patienterne skal være kommet sig (til grad ≤1 eller baseline) fra alle bivirkninger på grund af tidligere behandlinger. Patienter med grad ≤2 neuropati kan være kvalificerede, hvis de er godkendt af den medicinske monitor.

19. Modtog strålebehandling inden for 2 uger efter start af studiebehandling. Patienter skal være kommet sig fra alle strålingsrelaterede toksiciteter (undtagen strålingsinduceret xerostomi), ikke have behov for kortikosteroider og ikke have haft strålingspneumonitis. En 1-uges udvaskning er tilladt for palliativ stråling (≤2 ugers strålebehandling) til ikke-CNS-sygdom.
20. Modtaget forudgående behandling med en onkolytisk virusterapi.
21. Anamnese med betydelig hjertesygdom, herunder myokarditis eller kongestiv hjerteinsufficiens (defineret som New York Heart Association Functional Classification III eller IV), eller ustabil angina, alvorlig ukontrolleret hjertearytmi eller myokardieinfarkt inden for 6 måneder efter tilmelding.
22. Ukontrolleret infektion.

23. Anamnese med interstitiel lungesygdom, idiopatisk lungefibrose, organiserende lungebetændelse (f.eks. bronchiolitis obliterans), ikke-infektiøs lungebetændelse, der krævede steroider, lægemiddelinduceret lungebetændelse eller idiopatisk lungebetændelse eller tegn på aktiv pneumonitis ved screening af CT-scanning af brystet.

    Bemærk: Anamnese med strålingspneumonitis i et tidligere strålefelt (strålefibrose) er tilladt.

24. Aktiv tuberkulose.
25. Anamnese eller bevis for psykiatrisk, stofmisbrug eller enhver anden klinisk signifikant lidelse, tilstand eller sygdom (undtagen de ovenfor skitserede), som efter efterforskerens eller den medicinske monitors mening ville udgøre en risiko for patientsikkerheden eller forstyrre undersøgelsesevalueringen, procedurerne eller afslutningen.
26. Anamnese eller aktuelle beviser for enhver tilstand, terapi eller laboratorieabnormitet, der kan forvirre resultaterne af undersøgelsen, forstyrre patientens deltagelse i hele undersøgelsens varighed, eller ikke er i patientens bedste interesse at deltage i efterforskerens udtalelse.
27. Aktiv, kendt eller mistænkt autoimmun sygdom, der kræver systemisk behandling. Bemærk: Patienter med type 1-diabetes mellitus og/eller hypothyroidisme, der kun kræver hormonudskiftning, og/eller med autoimmune hudlidelser (såsom vitiligo, psoriasis eller alopeci), der ikke kræver systemisk behandling, og/eller tidligere ikke-alvorlige autoimmune tilstande, der ikke forventes at gentage har tilladelse til at tilmelde sig.
28. Tilstande, der kræver behandling med immunsuppressive doser (>10 mg pr. dag af prednison eller tilsvarende) af systemiske kortikosteroider inden for 14 dage før dosis 1 dag 1. Bemærk: Patienter, der har behov for en kort kur (≤7 dage) af kortikosteroider (f.eks. som profylakse til billeddiagnostik undersøgelser på grund af overfølsomhed over for kontrastmidler) er ikke udelukket. Fysiologiske erstatningsdoser af systemiske kortikosteroider er kun tilladt, hvis dosis ikke overstiger 10 mg/dag prednisonækvivalent.
29. Anamnese med allergi eller følsomhed over for undersøgelse af lægemiddelkomponenter eller tidligere behandling med monoklonalt antistof; kendt overfølsomhed over for ovariecelleprodukter fra kinesisk hamster eller over for enhver komponent i atezolizumab- eller bevacizumab-formuleringen.
30. Anamnese med allergi eller følsomhed over for undersøgelse af lægemiddelkomponenter eller tidligere behandling med monoklonalt antistof; kendt overfølsomhed over for ovariecelleprodukter fra kinesisk hamster eller over for enhver komponent i atezolizumab- eller bevacizumab-formuleringen. \Historie om livstruende toksicitet relateret til tidligere immunterapi (f.eks. anti-cytotoksisk T-lymfocytantigen 4 eller anti-PD-1/anti-PD-L1-behandling eller ethvert andet antistof eller lægemiddel, der specifikt er målrettet mod T-celle-co-stimulering eller immun checkpoint-veje [f.eks. CD40, 4-1BB]) undtagen dem, der er usandsynligt at gentage sig eller forventes at kunne håndteres med standard modforanstaltninger (f.eks. hormonudskiftning efter binyrekrise). Individuelle tilfælde bør diskuteres med Medical Monitor efter behov.
31. Tilstande, hvor antikoagulerende behandlinger ikke sikkert kan stoppes i den periproceduelle periode eller patienter på coumadin med en mål-INR >2,5, eller som ikke kan vendes midlertidigt til INR≤1,7 omkring tidspunktet for intratumorale injektioner.
32. Behandling med botaniske præparater (f.eks. naturlægemidler eller traditionelle kinesiske lægemidler) beregnet til generel sundhedsstøtte eller til behandling af den undersøgte sygdom inden for 2 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling.
33. Tidligere organtransplantation inklusive allogen stamcelletransplantation.
34. Større operation inden for 28 dage før start af bevacizumab eller forventet større operation under undersøgelsen.

Bemærk: Hvis en patient modtog en større operation, skal de have restitueret sig tilstrækkeligt efter interventionen, før undersøgelsesbehandlingen påbegyndes, og skal have tilstrækkelig sårheling, baseret på kirurgens vurdering, før bevacizumab påbegyndes.