RP3 i kombinasjon med 1L eller 2L terapi hos pasienter med lokalt avansert ikke-opererbar eller metastatisk HCC

Inklusjonskriterier:

1. Mann eller kvinne ≥18 år.
2. Har lokoregionalt avansert inoperabel, residiverende og/eller metastatisk HCC, med diagnosen bekreftet av histologisk eller cytologisk analyse eller kliniske trekk pluss avbildningskriterier (ved bruk av LI-RADS v2018) i henhold til American Association for the Study of Liver Diseases kriterier for pasienter med skrumplever.
3. Child-Pugh A, bestemt innen 14 dager før første studiebehandling.
4. Har minst 1 målbar svulst på ≥1 cm i lengste diameter (eller ≥1,5 cm korteste diameter for lymfeknuter) som definert av RECIST 1.1.
5. Har injiserbare svulster, som alene eller samlet er minst 1 cm i diameter.
6. Må være villig til å samtykke til å gi ny tumorbiopsiprøve eller arkivert tumorbiopsiprøve innhentet innen 60 dager før oppstart av studiebehandling.

7. Har tilstrekkelig hematologisk funksjon, inkludert:

   • Antall hvite blodlegemer (WBC) ≥2,0 × 109/L
   • Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥1,5 × 109/L (uten støtte for granulocytt-kolonistimulerende faktor)
   • Blodplateantall ≥50×109/L (uten transfusjon)
   • Hemoglobin ≥8,5 g/dL (kan ha mottatt transfusjoner, men pasienten må ikke være transfusjonsavhengig).

8. Har tilstrekkelig leverfunksjon inkludert:

   • Total bilirubin ≤3,0× øvre normalgrense (ULN)
   • Aspartataminotransferase (AST) alaninaminotransferase (ALT) og alkalisk fosfatase (ALP) ≤5,0 × ULN.
9. Har tilstrekkelig nyrefunksjon, definert som serumkreatinin ≤1,5 ​​× ULN eller kreatininclearance ≥30 ml/minutt (målt med Cockcroft-Gault-formelen).
10. Serumalbumin ≥2,8 g/dL.

11. Protrombintid (PT) ≤1,5 ​​× ULN (eller internasjonalt normaliseringsforhold [INR] ≤1,7) og partiell tromboplastintid (PTT) eller aktivert partiell tromboplastintid (aPTT) ≤1,5 ​​× ULN.

    Merk: Pasienter som er på en stabil dose av langvarig kumadinbehandling kan bli registrert hvis mål-INR er ≤2,5, forutsatt at INR-verdien trygt kan reverseres til ≤1,7 midlertidig rundt tidspunktet for RP3-injeksjon.

12. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus 0 eller 1.
13. Kvinnelige og mannlige pasienter med reproduktivt potensial må samtykke i å unngå å bli gravid eller impregnere en partner og overholde kravene til svært effektiv prevensjon under behandlingsperioden og i minst (a) 90 dager etter siste dose av RP3 eller (b) 5 måneder etter siste dose atezolizumab eller (c) 6 måneder etter siste dose med bevacizumab, avhengig av hva som er lengst.
14. Kvinner i fertil alder må ha en negativ serum beta-humant koriongonadotropin (β-hCG) test med en minimumssensitivitet på 25 IE/L eller tilsvarende enheter av β-hCG innen 72 timer før første dose og en negativ uringraviditetstest på Dose1 Dag1.
15. I stand til å gi signert informert samtykke som inkluderer vilje til å overholde kravene og begrensningene som er oppført i skjemaet for informert samtykke og i denne protokollen.

Bare 1L-kohort:

16. Pasienten er kvalifisert for 1L systemisk behandling med atezolizumab og bevacizumab Merk: Pasienter som har mottatt tidligere lokal terapi (f.eks. radiofrekvensablasjon, perkutan etanol eller eddiksyreinjeksjon, kryoablasjon, høyintensitetsfokusert ultralyd, transarteriell kjemoembolisering, transarterial embolisering) kvalifisert forutsatt at mållesjonen(e) ikke tidligere har blitt behandlet med lokal terapi eller senere har utviklet seg i samsvar med RECIST 1.1.

Kun 2L-kohort:

17. Må ha utviklet seg på eller etter 1 systemisk terapi, som må ha inkludert anti-PD-1 eller anti-PD-L1-terapi (f.eks. atezolizumab pluss bevacizumab kombinasjon, durvalumab pluss tremelimumab kombinasjon, durvalumab, pembrolizumab eller nivolumab monoterapi eller nivolumab pluss ipilimumab eller lenvatinib pluss pembrolizumab kombinasjon) som deres umiddelbare tidligere behandlingsregime.

Ekskluderingskriterier:

1. Child-Pugh B eller C.

2. Pasienter med ubehandlet eller ufullstendig behandlet esophageal og/eller gastrisk varicer med aktiv/nylig blødning eller med høy risiko for blødning.

   Merk: Alle pasienter må gjennomgå en esophagogastroduodenoskopi, og alle varicer (uavhengig av størrelse) må vurderes og behandles i henhold til lokale standarder for behandling før innmelding. Pasienter som har gjennomgått endoskopisk behandling av alle kjente varicer med 120 dager før oppstart av studiebehandling, trenger ikke å gjenta prosedyren.

3. Betydelig blødningshendelse i løpet av de siste 12 månedene som setter pasienten i en uforsvarlig risiko for blødning fra intratumorale injeksjonsprosedyrer, basert på vurdering av etterforsker eller intervensjonsradiolog.
4. Makroskopisk intravaskulær invasjon inn i den hepatiske og/eller segmentale portvenen(e), hoved- eller segmentale levervener og/eller aterier, inferior vena cava og/eller andre større blodårer, eller inn i hepatisk og/eller felles gallegang(er) )
5. Histologiske bevis på fibrolamellær HCC, sarcomatoid HCC eller blandet kolangiokarsinom med HCC, eller andre sjeldne histologiske HCC-varianter.
6. Anamnese med medisinsk refraktær hepatisk encefalopati og/eller hepato-renalt syndrom.
7. Sykdom som er mottagelig for kirurgiske og/eller standard lokoregionalt rettet terapi.
8. Tilstedeværelse av levertumorer som anslås å invadere mer enn en tredjedel av leveren.
9. Ukontrollerbar pleural effusjon, perikardiell effusjon eller ascites som krever drenering innen 7 dager før påmelding.

10. Kjent akutt eller kronisk hepatitt B (definert som hepatitt B overflateantigen [HBsAg] reaktivt) eller kjent akutt eller kronisk hepatitt C-virus (definert som HCV RNA [kvalitativ] er påvist).

    Merk: Pasienter som har blitt effektivt behandlet er kvalifisert for registrering. Pasienter må være negative for HBsAg og HCV RNA

11. Kjent infeksjon med humant immunsviktvirus (HIV).

    Merk: Testing for HIV er ikke nødvendig med mindre det er påbudt av lokale helsemyndigheter eller klinisk indisert.

12. Aktive betydelige herpetiske infeksjoner eller tidligere komplikasjoner av HSV-1-infeksjon (f.eks. herpetisk keratitt eller encefalitt) eller krever intermitterende eller kronisk bruk av systemiske (orale eller IV) antivirale midler med kjent antiherpetisk aktivitet (f.eks. acyclovir).

    Merk: Pasienter med sporadiske forkjølelsessår kan bli registrert hvis ingen aktive forkjølelsessår er tilstede på tidspunktet for Dose1 Dag 1.

13. Systemisk infeksjon som krever IV-antibiotika eller annen alvorlig infeksjon innen 14 dager før oppstart av studiebehandling.
14. Fikk en levende vaksine innen 28 dager før første dose studiebehandling.
15. Metastaser i sentralnervesystemet (CNS) og/eller karsinomatøs meningitt.
16. Tidligere malignitet, annet enn HCC, aktiv i løpet av de siste 3 årene, bortsett fra lokaliserte kreftformer som tilsynelatende har blitt helbredet, inkludert basal- eller plateepitelkreft, overfladisk blærekreft eller karsinom in situ i prostata, livmorhals eller bryst.
17. Deltar for tiden i eller har deltatt i en studie av et undersøkelsesmiddel eller har brukt et undersøkelsesapparat innen 4 uker før første dose av studiebehandlingen. Merk: Pasienter som har gått inn i oppfølgingsfasen av en undersøkelsesstudie kan delta hvis det har gått mer enn 4 uker etter siste dose av det forrige undersøkelsesmidlet.

18. Systemiske kreftbehandlinger innen 4 uker etter den første dosen av studiemedikamentet. Det tidligere anti-PD-1- eller anti-PD-L1-holdige regimet er ekskludert fra dette kravet for 2L-kohorten.

    Merk: Pasienter må ha kommet seg (til grad ≤1 eller baseline) fra alle AE på grunn av tidligere behandlinger. Pasienter med grad ≤2 nevropati kan være kvalifisert hvis godkjent av Medical Monitor.

19. Fikk strålebehandling innen 2 uker etter oppstart av studiebehandling. Pasienter må ha kommet seg etter alle strålingsrelaterte toksisiteter (bortsett fra strålingsindusert xerostomi), ikke trenge kortikosteroider og ikke ha hatt strålingspneumonitt. En 1 ukes utvasking er tillatt for palliativ stråling (≤2 uker med strålebehandling) til ikke-CNS-sykdom.
20. Fikk tidligere behandling med en onkolytisk virusbehandling.
21. Anamnese med betydelig hjertesykdom inkludert myokarditt eller kongestiv hjertesvikt (definert som New York Heart Association Functional Classification III eller IV), eller ustabil angina, alvorlig ukontrollert hjertearytmi eller hjerteinfarkt innen 6 måneder etter påmelding.
22. Ukontrollert infeksjon.

23. Anamnese med interstitiell lungesykdom, idiopatisk lungefibrose, organiserende lungebetennelse (f.eks. bronchiolitis obliterans), ikke-infeksiøs pneumonitt som krevde steroider, medikamentindusert lungebetennelse eller idiopatisk pneumonitt, eller tegn på aktiv pneumonitt ved screening av CT-scanning av brystet.

    Merk: Anamnese med strålingspneumonitt i et tidligere strålefelt (strålefibrose) er tillatt.

24. Aktiv tuberkulose.
25. Historie eller bevis på psykiatrisk, rusmisbruk eller annen klinisk signifikant lidelse, tilstand eller sykdom (bortsett fra de som er skissert ovenfor) som etter etterforskerens eller den medisinske overvåkerens oppfatning vil utgjøre en risiko for pasientsikkerheten eller forstyrre studieevalueringen, prosedyrene eller fullføringen.
26. Anamnese eller nåværende bevis på enhver tilstand, terapi eller laboratorieavvik som kan forvirre resultatene av studien, forstyrre pasientens deltakelse under hele studiens varighet, eller ikke er i pasientens beste interesse å delta, i etterforskerens mening.
27. Aktiv, kjent eller mistenkt autoimmun sykdom som krever systemisk behandling. Merk: Pasienter med type 1 diabetes mellitus og/eller hypotyreose som kun krever hormonerstatning, og/eller med autoimmune hudsykdommer (som vitiligo, psoriasis eller alopecia) som ikke krever systemisk behandling, og/eller tidligere ikke-alvorlige autoimmune tilstander som ikke forventes å gjenta har tillatelse til å melde seg på.
28. Tilstander som krever behandling med immunsuppressive doser (>10 mg per dag av prednison eller tilsvarende) av systemiske kortikosteroider innen 14 dager før Dose1 Dag 1. Merk: Pasienter som trenger en kort kur (≤7 dager) med kortikosteroider (f.eks. som profylakse for bildediagnostikk studier på grunn av overfølsomhet overfor kontrastmidler) er ikke utelukket. Fysiologiske erstatningsdoser av systemiske kortikosteroider er tillatt, bare hvis dosen ikke overstiger 10 mg/dag prednisonekvivalent.
29. Anamnese med allergi eller følsomhet for å studere legemiddelkomponenter eller tidligere behandling av monoklonale antistoffer; kjent overfølsomhet overfor eggstokkcelleprodukter fra kinesisk hamster eller noen komponent i atezolizumab- eller bevacizumab-formuleringen.
30. Anamnese med allergi eller følsomhet for å studere legemiddelkomponenter eller tidligere behandling av monoklonale antistoffer; kjent overfølsomhet overfor eggstokkcelleprodukter fra kinesisk hamster eller noen komponent i atezolizumab- eller bevacizumab-formuleringen. \Historie om livstruende toksisitet relatert til tidligere immunterapi (f.eks. anti-cytotoksisk T-lymfocytt-antigen 4 eller anti-PD-1/anti-PD-L1-behandling eller andre antistoffer eller medikamenter som er spesifikt målrettet mot T-celle-kostimulering eller immunsjekkpunktveier [f.eks. CD40, 4-1BB]) bortsett fra de som neppe vil gjenta seg eller forventes å være håndterbare med standard mottiltak (f.eks. hormonerstatning etter binyrekrise). Individuelle tilfeller bør diskuteres med Medical Monitor etter behov.
31. Tilstander der antikoagulasjonsbehandlinger ikke kan stoppes trygt i den periproseduelle perioden eller pasienter på coumadin med mål-INR >2,5 eller som ikke kan reverseres midlertidig til INR≤1,7 rundt tidspunktet for intratumorale injeksjoner.
32. Behandling med botaniske preparater (f.eks. urtetilskudd eller tradisjonelle kinesiske medisiner) beregnet på generell helsestøtte eller for å behandle sykdommen som studeres innen 2 uker før studiebehandlingen starter.
33. Tidligere organtransplantasjon inkludert allogen stamcelletransplantasjon.
34. Store operasjoner innen 28 dager før oppstart av bevacizumab eller forventet større operasjon under studien.

Merk: Hvis en pasient gjennomgikk større operasjoner, må de ha kommet seg tilstrekkelig etter intervensjonen før studiebehandlingen starter og må ha tilstrekkelig sårheling, basert på kirurgens vurdering, før oppstart med bevacizumab.