RP3 v kombinaci s 1l nebo 2l terapií u pacientů s lokálně pokročilým neresekabilním nebo metastatickým HCC

Kritéria pro zařazení:

1. Muž nebo žena ve věku ≥ 18 let.
2. Má lokoregionálně pokročilý neresekabilní, rekurentní a/nebo metastatický HCC, s diagnózou potvrzenou histologickou nebo cytologickou analýzou nebo klinickými rysy plus zobrazovacími kritérii (pomocí LI-RADS v2018) podle kritérií Americké asociace pro studium jaterních onemocnění pro pacienty s cirhóza.
3. Child-Pugh A, jak bylo stanoveno během 14 dnů před první studijní léčbou.
4. Má alespoň 1 měřitelný nádor o nejdelším průměru ≥1 cm (nebo ≥1,5 cm nejkratšího průměru u lymfatických uzlin), jak je definováno v RECIST 1.1.
5. Má injikovatelný nádor (nádory), který sám nebo v souhrnu má celkový průměr alespoň 1 cm.
6. Musí souhlasit s poskytnutím čerstvého vzorku biopsie nádoru nebo archivního vzorku biopsie nádoru získaného do 60 dnů před zahájením studijní léčby.

7. Má dostatečnou hematologickou funkci, včetně:

   • Počet bílých krvinek (WBC) ≥2,0 × 109/l
   • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1,5 × 109/l (bez podpory faktoru stimulujícího kolonie granulocytů)
   • Počet krevních destiček ≥50×109/l (bez transfuze)
   • Hemoglobin ≥ 8,5 g/dl (může dostávat transfuze; pacient však nesmí být závislý na transfuzi).

8. Má dostatečnou funkci jater, včetně:

   • Celkový bilirubin ≤ 3,0× horní hranice normálu (ULN)
   • Aspartátaminotransferáza (AST), alaninaminotransferáza (ALT) a alkalická fosfatáza (ALP) ≤5,0 × ULN.
9. Má adekvátní funkci ledvin, definovanou jako sérový kreatinin ≤ 1,5 × ULN nebo clearance kreatininu ≥ 30 ml/min (měřeno pomocí Cockcroft-Gaultova vzorce).
10. Sérový albumin ≥2,8 g/dl.

11. Protrombinový čas (PT) ≤1,5 ​​× ULN (nebo mezinárodní normalizační poměr [INR] ≤1,7) a parciální tromboplastinový čas (PTT) nebo aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) ≤1,5 ​​× ULN.

    Poznámka: Pacienti, kteří jsou na stabilní dávce dlouhodobé léčby kumadinem, mohou být zařazeni, pokud je cílový INR ≤ 2,5, za předpokladu, že INR lze bezpečně dočasně zvrátit na ≤ 1,7 v době injekce RP3.

12. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1.
13. Pacientky a pacientky s reprodukčním potenciálem musí souhlasit s tím, že se vyvarují otěhotnění nebo oplodnění partnerky a budou dodržovat požadavky na vysoce účinnou antikoncepci během období léčby a alespoň (a) 90 dnů po poslední dávce RP3 nebo (b) 5 měsíců po poslední dávka atezolizumabu nebo (c) 6 měsíců po poslední dávce bevacizumabu, podle toho, co je delší.
14. Ženy ve fertilním věku musí mít negativní test na beta-lidský choriový gonadotropin (β-hCG) v séru s minimální citlivostí 25 IU/l nebo ekvivalentních jednotek β-hCG během 72 hodin před první dávkou a negativní těhotenský test v moči Dávka 1 Den 1.
15. Schopnost poskytnout podepsaný informovaný souhlas, který zahrnuje ochotu splnit požadavky a omezení uvedené ve formuláři informovaného souhlasu a v tomto protokolu.

Pouze 1l kohorta:

16. Pacient je vhodný pro 1L systémovou terapii atezolizumabem a bevacizumabem Poznámka: Pacienti, kteří již dříve podstoupili lokální léčbu (např. radiofrekvenční ablaci, perkutánní injekci etanolu nebo kyseliny octové, kryoablace, vysoce intenzivní fokusovaný ultrazvuk, transarteriální chemoembolizaci, transarteriální embolizaci) jsou způsobilé za předpokladu, že cílové léze nebyly dříve léčeny lokální terapií nebo následně progredovaly v souladu s RECIST 1.1.

Pouze 2l kohorta:

17. Musí progredovat při nebo po 1 systémové terapii, která musí zahrnovat anti-PD-1 nebo anti-PD-L1 terapii (např. kombinace atezolizumab plus bevacizumab, kombinace durvalumab plus tremelimumab, durvalumab, pembrolizumab nebo nivolumab v monoterapii nebo nivolumab plus ipilimumab nebo kombinace lenvatinib plus pembrolizumab) jako jejich bezprostředně předchozí léčebný režim.

Kritéria vyloučení:

1. Child-Pugh B nebo C.

2. Pacienti s neléčenými nebo neúplně léčenými jícnovými a/nebo žaludečními varixy s aktivním/nedávným krvácením nebo s vysokým rizikem krvácení.

   Poznámka: Všichni pacienti musí podstoupit esofagogastroduodenoskopii a všechny varixy (bez ohledu na velikost) musí být před zařazením vyšetřeny a léčeny podle místních standardů péče. Pacienti, kteří podstoupili endoskopickou léčbu všech známých varixů 120 dní před zahájením studijní léčby, nemusí postup opakovat.

3. Významná krvácivá příhoda během posledních 12 měsíců, která vystavuje pacienta neodůvodnitelnému riziku krvácení z intratumorálních injekčních procedur, na základě posouzení zkoušejícího nebo intervenčního radiologa.
4. Makroskopická intravaskulární invaze do jaterní a/nebo segmentální portální žíly(í), hlavních nebo segmentálních jaterních žil a/nebo aterií, dolní duté žíly a/nebo jiné velké krevní cévy nebo do jaterních a/nebo společných žlučovodů )
5. Histologický průkaz fibrolamelárního HCC, sarkomatoidního HCC nebo smíšeného cholangiokarcinomu s HCC nebo jiných vzácných histologických variant HCC.
6. Anamnéza lékařsky refrakterní jaterní encefalopatie a/nebo hepato-renální syndrom.
7. Onemocnění, které je přístupné chirurgické a/nebo standardní lokoregionálně zaměřené terapii.
8. Přítomnost nádorů jater, u kterých se odhaduje, že napadají více než jednu třetinu jater.
9. Nekontrolovatelný pleurální výpotek, perikardiální výpotek nebo ascites vyžadující drenáž do 7 dnů před zařazením.

10. Je detekována známá akutní nebo chronická hepatitida B (definovaná jako povrchový antigen hepatitidy B [HBsAg] reaktivní) nebo známý akutní nebo chronický virus hepatitidy C (definovaná jako HCV RNA [kvalitativní]).

    Poznámka: Pacienti, kteří byli účinně léčeni, mají nárok na zařazení. Pacienti musí být negativní na HBsAg a HCV RNA

11. Známá infekce virem lidské imunodeficience (HIV).

    Poznámka: Testování na HIV není vyžadováno, pokud není nařízeno místním zdravotnickým úřadem nebo klinicky indikováno.

12. Aktivní významné herpetické infekce nebo předchozí komplikace infekce HSV-1 (např. herpetická keratitida nebo encefalitida) nebo vyžadují intermitentní nebo chronické užívání systémových (perorálních nebo IV) antivirotik se známou antiherpetickou aktivitou (např. acyklovir).

    Poznámka: Pacienti se sporadickými opary mohou být zařazeni, pokud v době Dávky 1 Den 1 nejsou přítomny žádné aktivní opary.

13. Systémová infekce vyžadující IV antibiotika nebo jiná závažná infekce během 14 dnů před zahájením studijní terapie.
14. Obdrželi živou vakcínu během 28 dnů před první dávkou studijní léčby.
15. Metastázy centrálního nervového systému (CNS) a/nebo karcinomatózní meningitida.
16. Předchozí malignita, jiná než HCC, aktivní během předchozích 3 let, s výjimkou lokalizovaných zhoubných nádorů, které byly zjevně vyléčeny, včetně bazocelulárního nebo spinocelulárního karcinomu kůže, povrchového karcinomu močového měchýře nebo karcinomu in situ prostaty, děložního čípku nebo prsu.
17. V současné době se účastní nebo se účastnil studie zkoumané látky nebo použil zkoušené zařízení během 4 týdnů před první dávkou studijní léčby. Poznámka: Pacienti, kteří vstoupili do následné fáze hodnocené studie, se mohou zúčastnit, pokud uplynuly více než 4 týdny po poslední dávce předchozí hodnocené látky.

18. Systémové protinádorové terapie do 4 týdnů po první dávce studovaného léku. Předchozí režim obsahující anti-PD-1 nebo anti-PD-L1 je z tohoto požadavku pro 2L kohortu vyloučen.

    Poznámka: Pacienti se musí zotavit (na stupeň ≤1 nebo výchozí hodnotu) ze všech AE kvůli předchozím terapiím. Pacienti s neuropatií stupně ≤2 mohou být způsobilí, pokud to schválí lékařský monitor.

19. Podstoupili radioterapii do 2 týdnů od zahájení studijní léčby. Pacienti se musí zotavit ze všech toxicit souvisejících s radiací (s výjimkou xerostomie vyvolané zářením), nepotřebovali kortikosteroidy a neměli radiační pneumonitidu. U paliativního ozařování (≤ 2 týdny radioterapie) u onemocnění mimo CNS je povolena 1 týdenní eliminace.
20. Absolvoval předchozí léčbu onkolytickou virovou terapií.
21. Anamnéza významného srdečního onemocnění včetně myokarditidy nebo městnavého srdečního selhání (definovaného jako funkční klasifikace III nebo IV New York Heart Association) nebo nestabilní angina pectoris, závažná nekontrolovaná srdeční arytmie nebo infarkt myokardu do 6 měsíců od zařazení.
22. Nekontrolovaná infekce.

23. Intersticiální plicní onemocnění v anamnéze, idiopatická plicní fibróza, organizující se pneumonie (např. bronchiolitis obliterans), neinfekční pneumonitida vyžadující steroidy, poléková pneumonitida nebo idiopatická pneumonitida nebo známky aktivní pneumonitidy na screeningovém CT vyšetření hrudníku.

    Poznámka: Anamnéza radiační pneumonitidy v předchozím radiačním poli (radiační fibróza) je povolena.

24. Aktivní tuberkulóza.
25. Anamnéza nebo důkaz psychiatrické poruchy, zneužívání návykových látek nebo jakékoli jiné klinicky významné poruchy, stavu nebo nemoci (kromě těch, které jsou uvedeny výše), které by podle názoru zkoušejícího nebo lékařského monitoru představovaly riziko pro bezpečnost pacienta nebo by narušovaly hodnocení, postupy nebo dokončení studie.
26. Anamnéza nebo současný důkaz jakéhokoli stavu, terapie nebo laboratorní abnormality, která by mohla zkreslit výsledky studie, narušit účast pacienta po celou dobu trvání studie nebo není v nejlepším zájmu pacienta účastnit se studie. názor vyšetřovatele.
27. Aktivní, známé nebo suspektní autoimunitní onemocnění vyžadující systémovou léčbu. Poznámka: Pacienti s diabetes mellitus 1. typu a/nebo hypotyreózou vyžadující pouze hormonální substituci a/nebo s autoimunitními kožními poruchami (jako je vitiligo, psoriáza nebo alopecie), které nevyžadují systémovou léčbu, a/nebo předchozí nezávažná autoimunitní onemocnění, která se neočekávají opakovat mají povoleno se zapsat.
28. Stavy vyžadující léčbu imunosupresivními dávkami (>10 mg za den prednisonu nebo ekvivalentu) systémových kortikosteroidů během 14 dnů před 1. dávkou. studie z důvodu přecitlivělosti na kontrastní látky) nejsou vyloučeny. Fyziologické substituční dávky systémových kortikosteroidů jsou povoleny, pouze pokud dávka nepřesahuje 10 mg/den ekvivalentu prednisonu.
29. Anamnéza alergie nebo citlivosti na složky studovaného léku nebo předchozí léčba monoklonálními protilátkami; známá přecitlivělost na produkty z ovariálních buněk čínského křečka nebo na kteroukoli složku přípravku atezolizumab nebo bevacizumab.
30. Anamnéza alergie nebo citlivosti na složky studovaného léku nebo předchozí léčba monoklonálními protilátkami; známá přecitlivělost na produkty z ovariálních buněk čínského křečka nebo na kteroukoli složku přípravku atezolizumab nebo bevacizumab. \Historie život ohrožující toxicity související s předchozí imunitní terapií (např. anticytotoxický T lymfocytární antigen 4 nebo léčba anti-PD-1/anti-PD-L1 nebo jakákoli jiná protilátka nebo lék specificky zacílený na kostimulaci T-buněk nebo cesty imunitního kontrolního bodu [např. CD40, 4-1BB]) s výjimkou těch, u kterých je nepravděpodobné, že se opakují nebo se očekává, že budou zvládnutelné standardními protiopatřeními (např. hormonální substituce po adrenální krizi). Jednotlivé případy by měly být podle potřeby projednány s Medical Monitor.
31. Stavy, kdy antikoagulační terapie nelze bezpečně zastavit v periprocedurálním období, nebo pacienti na kumadinu s cílovým INR > 2,5 nebo které nelze dočasně zvrátit na INR ≤ 1,7 v době intratumorálních injekcí.
32. Léčba rostlinnými přípravky (např. bylinnými doplňky nebo tradiční čínskou medicínou) určenými k obecné podpoře zdraví nebo k léčbě studovaného onemocnění do 2 týdnů před zahájením studijní léčby.
33. Předchozí transplantace orgánů včetně alogenní transplantace kmenových buněk.
34. Velká operace během 28 dnů před zahájením léčby bevacizumabem nebo předpokládaná velká operace během studie.

Poznámka: Pokud pacient podstoupil rozsáhlou operaci, musí se před zahájením léčby ve studii adekvátně zotavit z intervence a před zahájením léčby bevacizumabem musí mít adekvátní hojení ran na základě posouzení chirurga.