RP3 in Kombination mit einer 1-Liter- oder 2-Liter-Therapie bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem, nicht resezierbarem oder metastasiertem HCC

Einschlusskriterien:

1. Männlich oder weiblich ≥18 Jahre alt.
2. Hat lokoregional fortgeschrittenes, inoperables, rezidivierendes und/oder metastasiertes HCC, wobei die Diagnose durch histologische oder zytologische Analyse oder klinische Merkmale plus bildgebende Kriterien (unter Verwendung von LI-RADS v2018) gemäß den Kriterien der American Association for the Study of Liver Diseases für Patienten mit bestätigt wurde Zirrhose.
3. Child-Pugh A, bestimmt innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Studienbehandlung.
4. Hat mindestens 1 messbaren Tumor mit einem längsten Durchmesser von ≥ 1 cm (oder einem kürzesten Durchmesser von ≥ 1,5 cm für Lymphknoten) gemäß RECIST 1.1.
5. Hat injizierbare(n) Tumor(en), die allein oder zusammen einen Durchmesser von mindestens 1 cm haben.
6. Muss bereit sein, der Bereitstellung einer frischen Tumorbiopsieprobe oder einer archivierten Tumorbiopsieprobe zuzustimmen, die innerhalb von 60 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung erhalten wurde.

7. Hat eine angemessene hämatologische Funktion, einschließlich:

   • Anzahl der weißen Blutkörperchen (WBC) ≥2,0 × 109/l
   • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 × 109/L (ohne Unterstützung des Granulozyten-Kolonie-stimulierenden Faktors)
   • Thrombozytenzahl ≥50× 109/l (ohne Transfusion)
   • Hämoglobin ≥8,5 g/dl (kann Transfusionen erhalten haben; der Patient darf jedoch nicht transfusionsabhängig sein).

8. Hat eine ausreichende Leberfunktion, einschließlich:

   • Gesamtbilirubin ≤ 3,0 × Obergrenze des Normalwerts (ULN)
   • Aspartataminotransferase (AST), Alaninaminotransferase (ALT) und alkalische Phosphatase (ALP) ≤5,0 × ULN.
9. Hat eine angemessene Nierenfunktion, definiert als Serum-Kreatinin ≤ 1,5 × ULN oder Kreatinin-Clearance ≥ 30 ml/Minute (gemessen mit der Cockcroft-Gault-Formel).
10. Serumalbumin ≥2,8 g/dl.

11. Prothrombinzeit (PT) ≤ 1,5 × ULN (oder International Normalization Ratio [INR] ≤ 1,7) und partielle Thromboplastinzeit (PTT) oder aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) ≤ 1,5 × ULN.

    Hinweis: Patienten, die eine stabile Dosis einer Langzeittherapie mit Coumadin erhalten, können aufgenommen werden, wenn die Ziel-INR ≤ 2,5 ist, vorausgesetzt, dass die INR um den Zeitpunkt der RP3-Injektion herum sicher vorübergehend auf ≤ 1,7 umgekehrt werden kann.

12. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 oder 1.
13. Weibliche und männliche Patienten im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, es zu vermeiden, schwanger zu werden oder einen Partner zu schwängern, und sich während des Behandlungszeitraums und für mindestens (a) 90 Tage nach der letzten Dosis von RP3 oder (b) 5 Monate danach an die Anforderungen einer hochwirksamen Empfängnisverhütung halten der letzten Atezolizumab-Dosis oder (c) 6 Monate nach der letzten Bevacizumab-Dosis, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist.
14. Frauen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 72 Stunden vor der ersten Dosis einen negativen Serum-Beta-Human-Choriongonadotropin (β-hCG)-Test mit einer Mindestsensitivität von 25 IE/l oder äquivalenten Einheiten von β-hCG und einen negativen Urin-Schwangerschaftstest aufweisen Dosis1 Tag1.
15. In der Lage, eine unterzeichnete Einverständniserklärung abzugeben, die die Bereitschaft beinhaltet, die Anforderungen und Einschränkungen einzuhalten, die im Einverständniserklärungsformular und in diesem Protokoll aufgeführt sind.

Nur 1-Liter-Kohorte:

16. Der Patient ist für eine systemische 1-Liter-Therapie mit Atezolizumab und Bevacizumab geeignet. Hinweis: Patienten, die zuvor eine lokale Therapie (z. B. Hochfrequenzablation, perkutane Ethanol- oder Essigsäureinjektion, Kryoablation, hochintensiver fokussierter Ultraschall, transarterielle Chemoembolisation, transarterielle Embolisation) erhalten haben, sind geeignet förderfähig, sofern die Zielläsion(en) zuvor nicht mit einer Lokaltherapie behandelt wurden oder später gemäß RECIST 1.1 fortschritten sind.

Nur 2-Liter-Kohorte:

17. Muss bei oder nach 1 systemischer Therapie fortgeschritten sein, die eine Anti-PD-1- oder Anti-PD-L1-Therapie enthalten muss (z. B. Atezolizumab plus Bevacizumab-Kombination, Durvalumab plus Tremelimumab-Kombination, Durvalumab, Pembrolizumab oder Nivolumab-Monotherapie oder Nivolumab plus). Ipilimumab oder Lenvatinib plus Pembrolizumab-Kombination) als ihr unmittelbares vorheriges Behandlungsschema.

Ausschlusskriterien:

1. Child-Pugh B oder C.

2. Patienten mit unbehandelten oder unvollständig behandelten Ösophagus- und/oder Magenvarizen mit aktiver/frischer Blutung oder mit hohem Blutungsrisiko.

   Hinweis: Alle Patienten müssen sich einer Ösophagogastroduodenoskopie unterziehen, und alle Varizen (unabhängig von ihrer Größe) müssen vor der Aufnahme gemäß den örtlichen Behandlungsstandards beurteilt und behandelt werden. Patienten, die sich 120 Tage vor Beginn der Studienbehandlung einer endoskopischen Behandlung aller bekannten Varizen unterzogen haben, müssen das Verfahren nicht wiederholen.

3. Signifikantes Blutungsereignis innerhalb der letzten 12 Monate, das den Patienten einem ungerechtfertigten Blutungsrisiko durch intratumorale Injektionsverfahren aussetzt, basierend auf der Beurteilung des Prüfarztes oder des interventionellen Radiologen.
4. Makroskopische intravaskuläre Invasion in die hepatische und/oder segmentale Pfortader, die Haupt- oder segmentalen Lebervenen und/oder -arterien, die untere Hohlvene und/oder andere große Blutgefäße oder in den hepatischen und/oder gemeinsamen Gallengang )
5. Histologischer Nachweis von fibrolamellärem HCC, sarkomatoidem HCC oder gemischtem Cholangiokarzinom mit HCC oder anderen seltenen histologischen HCC-Varianten.
6. Anamnese einer medizinisch refraktären hepatischen Enzephalopathie und/oder eines hepato-renalen Syndroms.
7. Krankheit, die für chirurgische und/oder standardmäßige lokoregional gerichtete Therapien zugänglich ist.
8. Vorhandensein von Lebertumoren, die schätzungsweise mehr als ein Drittel der Leber befallen.
9. Unkontrollierbarer Pleuraerguss, Perikarderguss oder Aszites, der eine Drainage innerhalb von 7 Tagen vor der Einschreibung erfordert.

10. Bekannte akute oder chronische Hepatitis B (definiert als reaktives Hepatitis-B-Oberflächenantigen [HBsAg]) oder bekanntes akutes oder chronisches Hepatitis-C-Virus (definiert als HCV-RNA [qualitativ] wird nachgewiesen).

    Hinweis: Patienten, die wirksam behandelt wurden, können aufgenommen werden. Die Patienten müssen HBsAg- und HCV-RNA-negativ sein

11. Bekannte Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV).

    Hinweis: Ein HIV-Test ist nicht erforderlich, es sei denn, dies wird von der örtlichen Gesundheitsbehörde vorgeschrieben oder ist klinisch indiziert.

12. Aktive signifikante herpetische Infektionen oder frühere Komplikationen einer HSV-1-Infektion (z. B. herpetische Keratitis oder Enzephalitis) oder erfordern eine intermittierende oder chronische Anwendung von systemischen (oralen oder intravenösen) Virostatika mit bekannter antiherpetischer Aktivität (z. B. Aciclovir).

    Hinweis: Patienten mit sporadischen Herpesbläschen können aufgenommen werden, wenn zum Zeitpunkt von Dosis 1, Tag 1, keine aktiven Herpesbläschen vorhanden sind.

13. Systemische Infektion, die intravenöse Antibiotika oder andere schwere Infektionen innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Studientherapie erfordert.
14. Erhalten eines Lebendimpfstoffs innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.
15. Metastasen des Zentralnervensystems (ZNS) und/oder karzinomatöse Meningitis.
16. Frühere Malignität, außer HCC, die innerhalb der letzten 3 Jahre aktiv war, mit Ausnahme lokalisierter Krebsarten, die offensichtlich geheilt wurden, einschließlich Basal- oder Plattenepithelkarzinom, oberflächlichem Blasenkrebs oder Carcinoma in situ der Prostata, des Gebärmutterhalses oder der Brust.
17. Ist derzeit an einer Studie mit einem Prüfpräparat beteiligt oder hat daran teilgenommen oder hat ein Prüfgerät innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung verwendet. Hinweis: Patienten, die in die Nachbeobachtungsphase einer Prüfstudie eingetreten sind, können teilnehmen, wenn seit der letzten Dosis des vorherigen Prüfpräparats mehr als 4 Wochen vergangen sind.

18. Systemische Krebstherapien innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments. Das vorherige Anti-PD-1- oder Anti-PD-L1-haltige Regime ist von dieser Anforderung für die 2L-Kohorte ausgenommen.

    Hinweis: Die Patienten müssen sich von allen UE aufgrund früherer Therapien erholt haben (bis Grad ≤ 1 oder Ausgangswert). Patienten mit Neuropathie Grad ≤ 2 können in Frage kommen, wenn sie vom Medical Monitor genehmigt wurden.

19. Erhaltene Strahlentherapie innerhalb von 2 Wochen nach Beginn der Studienbehandlung. Die Patienten müssen sich von allen strahlenbedingten Toxizitäten (außer strahleninduzierter Xerostomie) erholt haben, keine Kortikosteroide benötigen und keine Strahlenpneumonitis gehabt haben. Eine 1-wöchige Auswaschung ist bei palliativer Bestrahlung (≤ 2 Wochen Strahlentherapie) bei Nicht-ZNS-Erkrankungen zulässig.
20. Vorbehandlung mit einer onkolytischen Virustherapie erhalten.
21. Vorgeschichte einer signifikanten Herzerkrankung, einschließlich Myokarditis oder kongestiver Herzinsuffizienz (definiert als New York Heart Association Functional Classification III oder IV) oder instabiler Angina pectoris, schwerer unkontrollierter Herzrhythmusstörung oder Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten nach der Registrierung.
22. Unkontrollierte Infektion.

23. Vorgeschichte einer interstitiellen Lungenerkrankung, idiopathischer Lungenfibrose, organisierender Pneumonie (z. B. Bronchiolitis obliterans), nicht infektiöser Pneumonitis, die Steroide erforderte, medikamenteninduzierter Pneumonitis oder idiopathischer Pneumonitis oder Nachweis einer aktiven Pneumonitis beim Screening des Thorax-CT-Scans.

    Hinweis: Die Vorgeschichte einer Strahlenpneumonitis in einem früheren Strahlenfeld (Strahlenfibrose) ist zulässig.

24. Aktive Tuberkulose.
25. Vorgeschichte oder Hinweise auf psychiatrische Störungen, Drogenmissbrauch oder andere klinisch signifikante Störungen, Zustände oder Krankheiten (mit Ausnahme der oben genannten), die nach Ansicht des Ermittlers oder des medizinischen Monitors ein Risiko für die Patientensicherheit darstellen oder beeinträchtigen würden die Studienauswertung, -verfahren oder -abschluss.
26. Vorgeschichte oder aktuelle Hinweise auf eine Erkrankung, Therapie oder Laboranomalie, die die Ergebnisse der Studie verfälschen, die Teilnahme des Patienten für die gesamte Dauer der Studie beeinträchtigen oder nicht im besten Interesse des Patienten an der Teilnahme liegen könnten Meinung des Ermittlers.
27. Aktive, bekannte oder vermutete Autoimmunerkrankung, die eine systemische Behandlung erfordert. Hinweis: Patienten mit Typ-1-Diabetes mellitus und/oder Hypothyreose, die nur eine Hormonsubstitution benötigen, und/oder mit Autoimmunerkrankungen der Haut (wie Vitiligo, Psoriasis oder Alopezie), die keine systemische Behandlung erfordern, und/oder vorherige nicht schwerwiegende Autoimmunerkrankungen, die nicht zu erwarten sind sich wiederholen, dürfen sich einschreiben.
28. Erkrankungen, die eine Behandlung mit immunsuppressiven Dosen (> 10 mg pro Tag Prednison oder Äquivalent) von systemischen Kortikosteroiden innerhalb von 14 Tagen vor Dosis 1 Tag 1 erfordern. Hinweis: Patienten, die eine kurze Behandlung (≤ 7 Tage) mit Kortikosteroiden benötigen (z Studien wegen Überempfindlichkeit gegen Kontrastmittel) nicht ausgeschlossen. Physiologische Ersatzdosen von systemischen Kortikosteroiden sind nur zulässig, wenn die Dosis 10 mg/Tag Prednisonäquivalent nicht übersteigt.
29. Vorgeschichte von Allergien oder Empfindlichkeit gegenüber Studienmedikamentkomponenten oder vorheriger Behandlung mit monoklonalen Antikörpern; bekannte Überempfindlichkeit gegen Ovarialzellprodukte des chinesischen Hamsters oder gegen einen Bestandteil der Atezolizumab- oder Bevacizumab-Formulierung.
30. Vorgeschichte von Allergien oder Empfindlichkeit gegenüber Studienmedikamentkomponenten oder vorheriger Behandlung mit monoklonalen Antikörpern; bekannte Überempfindlichkeit gegen Ovarialzellprodukte des chinesischen Hamsters oder gegen einen Bestandteil der Atezolizumab- oder Bevacizumab-Formulierung. \ Vorgeschichte von lebensbedrohlicher Toxizität im Zusammenhang mit einer früheren Immuntherapie (z. B. Behandlung mit antizytotoxischem T-Lymphozyten-Antigen 4 oder Anti-PD-1/Anti-PD-L1 oder anderen Antikörpern oder Arzneimitteln, die spezifisch auf die Co-Stimulation von T-Zellen abzielen, oder Immun-Checkpoint-Wege [z. B. CD40, 4-1BB]), außer solchen, bei denen ein Wiederauftreten unwahrscheinlich ist oder die voraussichtlich mit Standard-Gegenmaßnahmen behandelbar sind (z. B. Hormonersatz nach einer Nebennierenkrise). Einzelfälle sollten gegebenenfalls mit Medical Monitor besprochen werden.
31. Zustände, bei denen Antikoagulanzientherapien in der periprozeduralen Phase nicht sicher beendet werden können oder Patienten unter Coumadin mit einem Ziel-INR > 2,5 oder die nicht vorübergehend auf INR ≤ 1,7 um den Zeitpunkt der intratumoralen Injektionen herum umgekehrt werden können.
32. Behandlung mit pflanzlichen Präparaten (z. B. Kräuterergänzungen oder traditionelle chinesische Medizin) zur allgemeinen Gesundheitsunterstützung oder zur Behandlung der zu untersuchenden Krankheit innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung.
33. Vorherige Organtransplantation einschließlich allogener Stammzelltransplantation.
34. Größere Operation innerhalb von 28 Tagen vor Beginn von Bevacizumab oder erwartete größere Operation während der Studie.

Hinweis: Wenn sich ein Patient einem größeren chirurgischen Eingriff unterzogen hat, muss er sich vor Beginn der Studienbehandlung ausreichend von dem Eingriff erholt haben und vor Beginn der Behandlung mit Bevacizumab eine angemessene Wundheilung nach Einschätzung des Chirurgen aufweisen.