RP3 in combinazione con terapia 1L o 2L in pazienti con HCC localmente avanzato non resecabile o metastatico

Criterio di inclusione:

1. Maschio o femmina ≥18 anni di età.
2. Ha un HCC locoregionale avanzato non resecabile, ricorrente e/o metastatico, con la diagnosi confermata dall'analisi istologica o citologica o dalle caratteristiche cliniche più i criteri di imaging (utilizzando LI-RADS v2018) secondo i criteri dell'American Association for the Study of Liver Diseases per i pazienti con cirrosi.
3. Child-Pugh A, determinato entro 14 giorni prima del primo trattamento in studio.
4. Ha almeno 1 tumore misurabile di diametro maggiore ≥ 1 cm (o diametro minimo ≥ 1,5 cm per i linfonodi) come definito da RECIST 1.1.
5. Ha tumori iniettabili, che da soli o in aggregato, hanno un diametro totale di almeno 1 cm.
6. Deve essere disposto ad acconsentire a fornire un nuovo campione di biopsia tumorale o un campione di biopsia tumorale d'archivio ottenuto entro 60 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio.

7. Ha un'adeguata funzione ematologica, tra cui:

   • Conta dei globuli bianchi (WBC) ≥2,0 × 109/L
   • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1,5 × 109/L (senza supporto del fattore stimolante le colonie di granulociti)
   • Conta piastrinica ≥50× 109/L (senza trasfusione)
   • Emoglobina ≥8,5 g/dL (può aver ricevuto trasfusioni; tuttavia, il paziente non deve essere dipendente dalle trasfusioni).

8. Ha un'adeguata funzionalità epatica tra cui:

   • Bilirubina totale ≤3,0 × limite superiore della norma (ULN)
   • Aspartato aminotransferasi (AST) alanina aminotransferasi (ALT) e fosfatasi alcalina (ALP) ≤5,0 × ULN.
9. Ha una funzionalità renale adeguata, definita come creatinina sierica ≤1,5 ​​× ULN o clearance della creatinina ≥30 ml/minuto (misurata utilizzando la formula di Cockcroft-Gault).
10. Albumina sierica ≥2,8 g/dL.

11. Tempo di protrombina (PT) ≤1,5 ​​× ULN (o rapporto di normalizzazione internazionale [INR] ≤1,7) e tempo di tromboplastina parziale (PTT) o tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) ≤1,5 ​​× ULN.

    Nota: i pazienti che sono in terapia con una dose stabile di Coumadin a lungo termine possono essere arruolati se l'INR target è ≤2,5, a condizione che l'INR possa essere invertito in modo sicuro a ≤1,7 temporaneamente intorno al momento dell'iniezione di RP3.

12. Performance status 0 o 1 dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).
13. I pazienti di sesso femminile e maschile con potenziale riproduttivo devono accettare di evitare una gravidanza o di mettere incinta un partner e aderire ai requisiti contraccettivi altamente efficaci durante il periodo di trattamento e per almeno (a) 90 giorni dopo l'ultima dose di RP3 o (b) 5 mesi dopo l'ultima dose di atezolizumab o (c) 6 mesi dopo l'ultima dose di bevacizumab, a seconda di quale sia il periodo più lungo.
14. Le donne in età fertile devono avere un test della beta-gonadotropina corionica umana sierica negativa (β-hCG) con una sensibilità minima di 25 UI/L o unità equivalenti di β-hCG entro 72 ore prima della prima dose e un test di gravidanza sulle urine negativo al Dose1 Giorno1.
15. In grado di fornire un consenso informato firmato che includa la volontà di rispettare i requisiti e le restrizioni elencate nel modulo di consenso informato e in questo protocollo.

Solo coorte 1L:

16. Il paziente è idoneo per la terapia sistemica 1L con atezolizumab e bevacizumab Nota: i pazienti che hanno ricevuto una precedente terapia locale (ad es. ablazione con radiofrequenza, iniezione percutanea di etanolo o acido acetico, crioablazione, ultrasuoni focalizzati ad alta intensità, chemioembolizzazione transarteriosa, embolizzazione transarteriosa) sono ammissibili a condizione che le lesioni target non siano state precedentemente trattate con terapia locale o siano successivamente progredite in conformità con RECIST 1.1.

Solo coorte 2L:

17. Deve essere progredito durante o dopo 1 terapia sistemica, che deve aver incluso la terapia anti-PD-1 o anti-PD-L1 (ad esempio, combinazione di atezolizumab più bevacizumab, combinazione di durvalumab più tremelimumab, durvalumab, pembrolizumab o nivolumab in monoterapia o nivolumab più ipilimumab o combinazione lenvatinib più pembrolizumab) come regime di trattamento immediatamente precedente.

Criteri di esclusione:

1. Child-Pugh B o C.

2. Pazienti con varici esofagee e/o gastriche non trattate o trattate in modo incompleto con sanguinamento attivo/recente o ad alto rischio di sanguinamento.

   Nota: tutti i pazienti devono essere sottoposti a esofagogastroduodenoscopia e tutte le varici (indipendentemente dalle dimensioni) devono essere valutate e trattate secondo gli standard di cura locali prima dell'arruolamento. I pazienti che sono stati sottoposti a trattamento endoscopico di tutte le varici note con 120 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio non devono ripetere la procedura.

3. Evento di sanguinamento significativo negli ultimi 12 mesi che espone il paziente a un rischio ingiustificabile di sanguinamento da procedure di iniezione intratumorale, in base alla valutazione dello sperimentatore o del radiologo interventista.
4. Invasione intravascolare macroscopica nella(e) vena(e) porta(e) epatica(e) e/o segmentale(i), nelle vene epatiche principali o segmentali e/o negli ateri, nella vena cava inferiore e/o in altri vasi sanguigni maggiori, o nel(i) dotto(i) biliare epatico e/o comune(i) )
5. Evidenza istologica di HCC fibrolamellare, HCC sarcomatoide o colangiocarcinoma misto con HCC o altre rare varianti istologiche di HCC.
6. Storia di encefalopatia epatica refrattaria alla medicina e/o sindrome epato-renale.
7. Malattia suscettibile di terapie chirurgiche e/o standard locoregionali.
8. Presenza di tumori epatici che si stima invadano più di un terzo del fegato.
9. Versamento pleurico incontrollabile, versamento pericardico o ascite che richieda drenaggio entro 7 giorni prima dell'arruolamento.

10. Viene rilevato un virus dell'epatite B acuto o cronico noto (definito come antigene di superficie dell'epatite B [HBsAg] reattivo) o un virus dell'epatite C acuta o cronica noto (definito come HCV RNA [qualitativo]).

    Nota: i pazienti che sono stati trattati in modo efficace sono idonei per l'arruolamento. I pazienti devono essere negativi per HBsAg e HCV RNA

11. Infezione nota da virus dell'immunodeficienza umana (HIV).

    Nota: il test per l'HIV non è richiesto a meno che non sia richiesto dall'autorità sanitaria locale o clinicamente indicato.

12. Infezioni erpetiche significative attive o precedenti complicanze dell'infezione da HSV-1 (p. es., cheratite erpetica o encefalite) o richiedono l'uso intermittente o cronico di antivirali sistemici (orali o EV) con attività antierpetica nota (p. es., aciclovir).

    Nota: i pazienti con herpes labiale sporadico possono essere arruolati se non sono presenti herpes labiale attivo al momento della Dose1 Giorno 1.

13. Infezione sistemica che richieda antibiotici EV o altra infezione grave entro 14 giorni prima dell'inizio della terapia in studio.
14. - Ricevuto un vaccino vivo entro 28 giorni prima della prima dose del trattamento in studio.
15. Metastasi del sistema nervoso centrale (SNC) e/o meningite carcinomatosa.
16. Precedenti tumori maligni, diversi dall'HCC, attivi nei 3 anni precedenti, ad eccezione dei tumori localizzati che sono stati apparentemente curati, inclusi carcinoma cutaneo a cellule basali o squamose, carcinoma superficiale della vescica o carcinoma in situ della prostata, della cervice o della mammella.
17. Sta attualmente partecipando o ha partecipato a uno studio su un agente sperimentale o ha utilizzato un dispositivo sperimentale entro 4 settimane prima della prima dose del trattamento in studio. Nota: i pazienti che sono entrati nella fase di follow-up di uno studio sperimentale possono partecipare se sono trascorse più di 4 settimane dall'ultima dose del precedente agente sperimentale.

18. Terapie antitumorali sistemiche entro 4 settimane dalla prima dose del farmaco in studio. Il precedente regime contenente anti-PD-1 o anti-PD-L1 è escluso da questo requisito per la coorte 2L.

    Nota: i pazienti devono essersi ripresi (al grado ≤1 o al basale) da tutti gli eventi avversi dovuti a terapie precedenti. I pazienti con neuropatia di grado ≤2 possono essere idonei se approvati dal Medical Monitor.

19. Radioterapia ricevuta entro 2 settimane dall'inizio del trattamento in studio. I pazienti devono essersi ripresi da tutte le tossicità correlate alle radiazioni (ad eccezione della xerostomia indotta da radiazioni), non richiedere corticosteroidi e non aver avuto polmonite da radiazioni. È consentito un periodo di sospensione di 1 settimana per le radiazioni palliative (≤2 settimane di radioterapia) a malattie diverse dal sistema nervoso centrale.
20. Ricevuto precedente trattamento con una terapia virale oncolitica.
21. - Storia di malattia cardiaca significativa inclusa miocardite o insufficienza cardiaca congestizia (definita come classificazione funzionale III o IV della New York Heart Association), o angina instabile, grave aritmia cardiaca incontrollata o infarto del miocardio entro 6 mesi dall'arruolamento.
22. Infezione incontrollata.

23. Anamnesi di malattia polmonare interstiziale, fibrosi polmonare idiopatica, polmonite organizzante (p. es., bronchiolite obliterante), polmonite non infettiva che ha richiesto steroidi, polmonite indotta da farmaci o polmonite idiopatica, o evidenza di polmonite attiva alla TC toracica di screening.

    Nota: è consentita una storia di polmonite da radiazioni in un precedente campo di radiazioni (fibrosi da radiazioni).

24. Tubercolosi attiva.
25. Anamnesi o evidenza di psichiatria, abuso di sostanze o qualsiasi altro disturbo, condizione o malattia clinicamente significativa (ad eccezione di quelli descritti sopra) che, secondo l'opinione dell'investigatore o del monitor medico, rappresenterebbe un rischio per la sicurezza del paziente o interferirebbe con la valutazione, le procedure o il completamento dello studio.
26. Anamnesi o evidenza attuale di qualsiasi condizione, terapia o anomalia di laboratorio che potrebbe confondere i risultati dello studio, interferire con la partecipazione del paziente per l'intera durata dello studio, o non è nell'interesse del paziente partecipare, allo parere dell'investigatore.
27. Malattia autoimmune attiva, nota o sospetta che richiede un trattamento sistemico. Nota: pazienti con diabete mellito di tipo 1 e/o ipotiroidismo che richiedono solo sostituzione ormonale e/o con disturbi cutanei autoimmuni (come vitiligine, psoriasi o alopecia) che non richiedono trattamento sistemico e/o precedenti condizioni autoimmuni non gravi non previste a ripresentarsi sono autorizzati a iscriversi.
28. Condizioni che richiedono un trattamento con dosi immunosoppressive (>10 mg al giorno di prednisone o equivalente) di corticosteroidi sistemici entro 14 giorni prima della Dose1 Giorno 1. Nota: pazienti che richiedono un breve ciclo (≤7 giorni) di corticosteroidi (p. studi dovuti a ipersensibilità ai mezzi di contrasto) non sono esclusi. Sono consentite dosi sostitutive fisiologiche di corticosteroidi sistemici, solo se la dose non supera i 10 mg/die di prednisone equivalente.
29. Storia di allergia o sensibilità ai componenti del farmaco in studio o precedente trattamento con anticorpi monoclonali; nota ipersensibilità ai prodotti a base di cellule ovariche di criceto cinese o a qualsiasi componente della formulazione di atezolizumab o bevacizumab.
30. Storia di allergia o sensibilità ai componenti del farmaco in studio o precedente trattamento con anticorpi monoclonali; nota ipersensibilità ai prodotti a base di cellule ovariche di criceto cinese o a qualsiasi componente della formulazione di atezolizumab o bevacizumab. \Storia di tossicità pericolosa per la vita correlata a una precedente terapia immunitaria (ad es., trattamento anti-citotossico antigene 4 dei linfociti T o anti-PD-1/anti-PD-L1 o qualsiasi altro anticorpo o farmaco mirato specificamente alla co-stimolazione delle cellule T o percorsi del checkpoint immunitario [p. es., CD40, 4-1BB]) ad eccezione di quelli che difficilmente si ripresenteranno o che dovrebbero essere gestibili con contromisure standard (p. es., sostituzione ormonale dopo una crisi surrenalica). I singoli casi dovrebbero essere discussi con Medical Monitor a seconda dei casi.
31. Condizioni in cui le terapie anticoagulanti non possono essere interrotte in modo sicuro nel periodo periprocedurale o pazienti in trattamento con Coumadin con un INR target >2,5 o che non possono essere temporaneamente invertiti a INR≤1,7 intorno al momento delle iniezioni intratumorali.
32. Trattamento con preparati botanici (ad es. integratori a base di erbe o medicine tradizionali cinesi) destinati al supporto sanitario generale o al trattamento della malattia oggetto di studio entro 2 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio.
33. Pregresso trapianto di organi incluso trapianto allogenico di cellule staminali.
34. Intervento chirurgico maggiore entro 28 giorni prima dell'inizio di bevacizumab o intervento chirurgico maggiore anticipato durante lo studio.

Nota: se un paziente ha ricevuto un intervento chirurgico importante, deve essersi ripreso adeguatamente dall'intervento prima di iniziare il trattamento in studio e deve avere un'adeguata guarigione della ferita, in base alla valutazione del chirurgo, prima di iniziare bevacizumab.