局所進行切除不能または転移性HCC患者におけるRP3と1Lまたは2L療法の併用

包含基準:

1. 18歳以上の男性または女性。
2. -局所領域的に進行した切除不能、再発、および/または転移性HCCを有し、組織学的または細胞学的分析または臨床的特徴と臨床的特徴および画像基準（LI-RADS v2018を使用）によって確認された診断基準によると、米国肝疾患学会の患者基準肝硬変。
3. Child-Pugh A、最初の試験治療前 14 日以内に決定。
4. -RECIST 1.1で定義されているように、最長直径が1cm以上（またはリンパ節の最短直径が1.5cm以上）の測定可能な腫瘍が少なくとも1つあります。
5. -単独または全体で合計直径が少なくとも1cmの注射可能な腫瘍があります。
6. 60日以内に得られた新鮮な腫瘍生検サンプルまたはアーカイブ腫瘍生検サンプルを提供することに同意する必要があります 研究治療の開始前。

7. 以下を含む適切な血液機能を有する：

   • 白血球（WBC）数≧2.0×109/L
   • -絶対好中球数（ANC）≥1.5×109 / L（顆粒球コロニー刺激因子サポートなし）
   • 血小板数≧50×109/L（輸血なし）
   • ヘモグロビン≧8.5 g/dL (輸血を受けた可能性がありますが、患者は輸血に依存してはなりません)。

8. 以下を含む十分な肝機能を有する：

   • 総ビリルビン≦3.0×正常上限（ULN）
   • -アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ (AST) アラニンアミノトランスフェラーゼ (ALT)、およびアルカリホスファターゼ (ALP) ≤5.0 × ULN。
9. -十分な腎機能があり、血清クレアチニン≤1.5×ULNまたはクレアチニンクリアランス≥30 mL /分として定義されます（Cockcroft-Gault式を使用して測定）。
10. 血清アルブミン≧2.8g/dL。

11. -プロトロンビン時間（PT）≤1.5×ULN（または国際正規化比[INR]≤1.7）および部分トロンボプラスチン時間（PTT）または活性化部分トロンボプラスチン時間（aPTT）≤1.5×ULN。

    注: 目標 INR が 2.5 以下の場合、RP3 注射の前後に一時的に INR を安全に 1.7 以下に戻すことができる場合、安定した用量の長期クマジン療法を受けている患者を登録することができます。

12. 東部共同腫瘍学グループ（ECOG）のパフォーマンスステータス0または1。
13. -生殖能力のある女性および男性の患者は、妊娠またはパートナーの妊娠を避けることに同意し、治療期間中および少なくとも（a）RP3の最後の投与後90日間、または（b）5か月後アテゾリズマブの最終投与後、または (c) ベバシズマブの最終投与から 6 か月後のいずれか長い方。
14. -出産の可能性のある女性は、最初の投与前の72時間以内に25 IU / Lまたは同等の単位のβ-hCGの最小感度を持つ血清ベータヒト絨毛性ゴナドトロピン（β-hCG）検査が陰性であり、尿妊娠検査が陰性でなければなりません1日目。
15. -インフォームドコンセントフォームとこのプロトコルに記載されている要件と制限を順守する意思を含む、署名されたインフォームドコンセントを提供できる。

1L コホートのみ:

16. 患者は、アテゾリズマブおよびベバシズマブによる 1L 全身療法に適格-対象病変が以前に局所療法で治療されていないか、その後RECIST 1.1に従って進行した場合に適格。

2L コホートのみ:

17.抗PD-1または抗PD-L1療法（例えば、アテゾリズマブとベバシズマブの併用、デュルバルマブとトレメリムマブの併用、デュルバルマブ、ペムブロリズマブ、またはニボルマブ単独療法またはニボルマブとニボルマブの併用）を含む1つの全身療法中または後に進行した必要がありますイピリムマブまたはレンバチニブとペムブロリズマブの併用）を直前の治療レジメンとして使用する。

除外基準:

1. チャイルドピューBまたはC.

2. -未治療または不完全に治療された食道および/または胃静脈瘤の患者で、活動中/最近の出血があるか、出血のリスクが高い。

   注: すべての患者は食道胃十二指腸内視鏡検査を受ける必要があり、すべての静脈瘤 (サイズに関係なく) は、登録前に地域の標準的なケアに従って評価および治療する必要があります。 研究治療開始の120日前にすべての既知の静脈瘤の内視鏡管理を受けた患者は、手順を繰り返す必要はありません。

3. -治験責任医師または介入放射線科医の評価に基づいて、患者を腫瘍内注射手順からの出血の不当なリスクにさらす過去12か月以内の重大な出血イベント。
4. 肝および/または分節門脈、主または分節肝静脈および/または大動脈、下大静脈、および/または他の主要血管、または肝および/または総胆管への肉眼的血管内浸潤)
5. 線維層状HCC、肉腫様HCC、またはHCCを伴う混合胆管がん、またはその他のまれな組織学的HCCバリアントの組織学的証拠。
6. -医学的に難治性の肝性脳症および/または肝腎症候群の病歴。
7. -外科的および/または標準的な局所領域向けの治療を受けやすい疾患。
8. 肝臓の 3 分の 1 以上に浸潤すると推定される肝臓腫瘍の存在。
9. -制御不能な胸水、心嚢液、または登録前7日以内にドレナージを必要とする腹水。

10. -既知の急性または慢性B型肝炎（B型肝炎表面抗原[HBsAg]反応性として定義）または既知の急性または慢性C型肝炎ウイルス（HCV RNA [定性的]として定義）が検出されます。

    注：効果的に治療された患者は登録の資格があります。 -患者はHBsAgおよびHCV RNAが陰性でなければなりません

11. -既知のヒト免疫不全ウイルス（HIV）感染。

    注: 地域の保健当局によって義務付けられているか、臨床的に指示されていない限り、HIV の検査は必要ありません。

12. -活動性の重大なヘルペス感染またはHSV-1感染の以前の合併症（例、ヘルペス性角膜炎または脳炎）、または既知の抗ヘルペス活性を有する全身（経口またはIV）抗ウイルス剤（例、アシクロビル）の断続的または慢性的な使用が必要。

    注: Dose1 Day 1 の時点で活動性口唇ヘルペスが存在しない場合、散発性口唇ヘルペスの患者を登録することができます。

13. -研究療法を開始する前の14日以内にIV抗生物質または他の深刻な感染を必要とする全身感染。
14. -研究治療の最初の投与前の28日以内に生ワクチンを接種しました。
15. 中枢神経系 (CNS) 転移および/または癌性髄膜炎。
16. -HCC以外の以前の悪性腫瘍で、過去3年以内に活動性があったが、基底細胞または扁平上皮皮膚がん、表在性膀胱がん、または前立腺、子宮頸部、または乳房の上皮内がんを含む明らかに治癒した限局性がんを除く。
17. -治験薬の研究に現在参加している、または参加したことがある、または研究治療の最初の投与前の4週間以内に治験デバイスを使用しました。 注: 治験のフォローアップ段階に入った患者は、前の治験薬の最終投与から 4 週間以上経過していれば参加できます。

18. -治験薬の初回投与から4週間以内の全身抗がん療法。 以前の抗 PD-1 または抗 PD-L1 を含むレジメンは、2L コホートのこの要件から除外されます。

    注：患者は、以前の治療によるすべてのAEから（グレード1以下またはベースラインまで）回復している必要があります。 グレード2以下の神経障害のある患者は、メディカルモニターによって承認された場合に適格となる可能性があります。

19. -研究治療の開始から2週間以内に放射線療法を受けました。 患者は、放射線関連のすべての毒性（放射線による口腔乾燥症を除く）から回復し、コルチコステロイドを必要とせず、放射線肺臓炎を発症していない必要があります。 非 CNS 疾患に対する緩和放射線療法（2 週間以内の放射線療法）では、1 週間のウォッシュアウトが許可されます。
20. -腫瘍溶解性ウイルス療法による以前の治療を受けました。
21. -心筋炎またはうっ血性心不全（ニューヨーク心臓協会の機能分類IIIまたはIVとして定義）、または登録から6か月以内の不安定狭心症、制御されていない重篤な心不整脈、または心筋梗塞を含む重大な心疾患の病歴。
22. コントロールされていない感染。

23. -間質性肺疾患の病歴、特発性肺線維症、組織化性肺炎（例、閉塞性細気管支炎）、ステロイドを必要とする非感染性肺炎、薬物誘発性肺炎、または特発性肺炎、またはスクリーニング胸部CTスキャンでの活動性肺炎の証拠。

    注：以前の放射線分野（放射線線維症）における放射線肺臓炎の病歴は許可されています。

24. 活動性結核。
25. -精神医学的、薬物乱用、またはその他の臨床的に重要な障害、状態、または疾患の病歴または証拠（上記で概説したものを除く）、治験責任医師または医療モニターの意見では、患者の安全にリスクをもたらすか、干渉する研究の評価、手順、または完了。
26. -研究の結果を混乱させる可能性のある状態、治療、または検査室の異常の履歴または現在の証拠、研究の全期間にわたる患者の参加を妨げる、または参加する患者の最善の利益にならない、捜査官の意見。
27. -全身治療を必要とする活動性、既知、または疑われる自己免疫疾患。 注: 1 型糖尿病および/または甲状腺機能低下症の患者は、ホルモン補充のみを必要とし、および/または全身治療を必要としない自己免疫性皮膚障害 (白斑、乾癬、または脱毛症など) の患者、および/または以前に重篤ではない自己免疫状態が予想されなかった再受講が許可されます。
28. -免疫抑制用量（プレドニゾンまたは同等のプレドニゾンまたは同等の1日あたり> 10 mg）による治療を必要とする状態 用量1の1日目前の14日以内に全身性コルチコステロイド。造影剤に対する過敏症による研究）は除外されません。 用量が 10 mg/日のプレドニゾン相当を超えない場合にのみ、全身性コルチコステロイドの生理学的補充用量が許可されます。
29. 薬物成分の研究に対するアレルギーまたは過敏症の病歴、または以前のモノクローナル抗体治療; -チャイニーズハムスター卵巣細胞製品またはアテゾリズマブまたはベバシズマブ製剤の任意の成分に対する既知の過敏症。
30. 薬物成分の研究に対するアレルギーまたは過敏症の病歴、または以前のモノクローナル抗体治療; -チャイニーズハムスター卵巣細胞製品またはアテゾリズマブまたはベバシズマブ製剤の任意の成分に対する既知の過敏症。 \以前の免疫療法に関連する生命を脅かす毒性の病歴（例えば、抗細胞傷害性Tリンパ球抗原4または抗PD-1 /抗PD-L1治療、またはT細胞共刺激を特異的に標的とする他​​の抗体または薬物またはただし、再発の可能性が低い、または標準的な対策（副腎クリーゼ後のホルモン補充など）で管理可能であると予想されるものは除きます。 個々のケースについては、必要に応じてメディカル モニターと話し合う必要があります。
31. 周術期に抗凝固療法を安全に中止できない状態、または目標 INR が 2.5 を超えるクマジンを服用している患者、または腫瘍内注射の前後に一時的に INR≤1.7 に戻すことができない状態。
32. -植物製剤（例えば、ハーブサプリメントまたは伝統的な漢方薬）による治療 一般的な健康サポートを目的とした、または研究中の疾患を治療することを目的とした 研究治療を開始する前の2週間以内。
33. -同種幹細胞移植を含む以前の臓器移植。
34. -ベバシズマブを開始する前の28日以内の大手術、または研究中に予想される大手術。

注: 患者が大手術を受けた場合、研究治療を開始する前に介入から十分に回復している必要があり、ベバシズマブを開始する前に、外科医の評価に基づいて十分な創傷治癒が必要です。