RP3 w skojarzeniu z terapią 1 l lub 2 l u pacjentów z miejscowo zaawansowanym nieoperacyjnym lub przerzutowym HCC

Kryteria przyjęcia:

1. Mężczyzna lub kobieta w wieku ≥18 lat.
2. Ma lokoregionalnie zaawansowany nieoperacyjny, nawrotowy i/lub przerzutowy HCC, z rozpoznaniem potwierdzonym analizą histologiczną lub cytologiczną lub cechami klinicznymi oraz kryteriami obrazowania (za pomocą LI-RADS v2018) zgodnie z kryteriami American Association for the Study of Liver Diseases dla pacjentów z marskość.
3. Child-Pugh A, jak określono w ciągu 14 dni przed pierwszym badanym leczeniem.
4. Ma co najmniej 1 mierzalny guz o najdłuższej średnicy ≥1 cm (lub ≥1,5 cm najkrótszej średnicy w przypadku węzłów chłonnych), zgodnie z definicją RECIST 1.1.
5. Ma guz(y) do wstrzykiwania, który pojedynczo lub łącznie ma łącznie co najmniej 1 cm średnicy.
6. Musi wyrazić zgodę na dostarczenie świeżej próbki biopsji guza lub archiwalnej próbki biopsji guza uzyskanej w ciągu 60 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.

7. Ma odpowiednią funkcję hematologiczną, w tym:

   • Liczba białych krwinek (WBC) ≥2,0 × 109/l
   • Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥1,5 × 109/l (bez czynnika wzrostu kolonii granulocytów)
   • Liczba płytek krwi ≥50× 109/l (bez transfuzji)
   • Hemoglobina ≥8,5 g/dl (mogła otrzymać transfuzję, jednak pacjent nie może być zależny od transfuzji).

8. Ma odpowiednią funkcję wątroby, w tym:

   • Bilirubina całkowita ≤3,0 × górna granica normy (GGN)
   • Aminotransferaza asparaginianowa (AST), aminotransferaza alaninowa (ALT) i fosfataza alkaliczna (ALP) ≤5,0 × GGN.
9. Ma odpowiednią czynność nerek, zdefiniowaną jako stężenie kreatyniny w surowicy ≤1,5 ​​× ULN lub klirens kreatyniny ≥30 ml/min (mierzony za pomocą wzoru Cockcrofta-Gaulta).
10. Albumina surowicy ≥2,8 g/dl.

11. Czas protrombinowy (PT) ≤1,5 ​​× GGN (lub międzynarodowy współczynnik normalizacji [INR] ≤1,7) i czas częściowej tromboplastyny ​​(PTT) lub czas częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji (aPTT) ≤1,5 ​​× GGN.

    Uwaga: Pacjenci, którzy otrzymują stabilną dawkę długoterminowej terapii kumadyną, mogą zostać włączeni do badania, jeśli docelowy INR wynosi ≤2,5, pod warunkiem, że INR można bezpiecznie odwrócić do ≤1,7 czasowo w czasie wstrzyknięcia RP3.

12. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 lub 1.
13. Pacjenci płci żeńskiej i męskiej w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na uniknięcie zajścia w ciążę lub zapłodnienia partnera oraz przestrzegać wysoce skutecznych zasad antykoncepcji w okresie leczenia i przez co najmniej (a) 90 dni po przyjęciu ostatniej dawki RP3 lub (b) 5 miesięcy po ostatniej dawki atezolizumabu lub (c) 6 miesięcy po ostatniej dawce bewacyzumabu, w zależności od tego, który okres jest dłuższy.
14. Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu beta-ludzkiej gonadotropiny kosmówkowej (β-hCG) w surowicy o minimalnej czułości 25 j.m./l lub równoważnych jednostek β-hCG w ciągu 72 godzin przed podaniem pierwszej dawki oraz ujemny wynik testu ciążowego z moczu na Dawka 1 Dzień 1.
15. Zdolny do wyrażenia świadomej zgody podpisanej, co obejmuje gotowość do przestrzegania wymagań i ograniczeń wymienionych w formularzu świadomej zgody iw niniejszym protokole.

Tylko kohorta 1L:

16. Pacjent kwalifikuje się do leczenia ogólnoustrojowego atezolizumabem i bewacyzumabem 1 l Uwaga: Pacjenci, którzy otrzymali wcześniej terapię miejscową (np. ablację prądem o częstotliwości radiowej, przezskórne wstrzyknięcie etanolu lub kwasu octowego, krioablację, skoncentrowane ultradźwięki o dużym natężeniu, chemoembolizację przeztętniczą, embolizację przeztętniczą) są kwalifikowani do kwalifikuje się, pod warunkiem że docelowe zmiany nie były wcześniej leczone terapią miejscową lub nastąpiła ich progresja zgodnie z RECIST 1.1.

Tylko kohorta 2L:

17. Musi wystąpić progresja w trakcie lub po 1 terapii systemowej, która musiała obejmować terapię anty-PD-1 lub anty-PD-L1 (np. połączenie atezolizumabu z bewacyzumabem, połączenie durwalumabu z tremelimumabem, durwalumab, pembrolizumab lub niwolumab w monoterapii lub niwolumab z ipilimumab lub połączenie lenwatynibu z pembrolizumabem) jako bezpośrednio poprzedzający schemat leczenia.

Kryteria wyłączenia:

1. Child-Pugh B lub C.

2. Pacjenci z nieleczonymi lub niecałkowicie leczonymi żylakami przełyku i (lub) żołądka z czynnym/niedawnym krwawieniem lub z dużym ryzykiem krwawienia.

   Uwaga: Przed włączeniem do badania wszyscy pacjenci muszą przejść badanie przełykowo-gastroduodenoskopowe, a wszystkie żylaki (niezależnie od wielkości) muszą zostać ocenione i poddane leczeniu zgodnie z lokalnymi standardami opieki. Pacjenci, którzy przeszli leczenie endoskopowe wszystkich znanych żylaków na 120 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania, nie muszą powtarzać zabiegu.

3. Istotne krwawienie w ciągu ostatnich 12 miesięcy, które naraża pacjenta na nieuzasadnione ryzyko krwawienia z procedur wstrzyknięcia do guza, na podstawie oceny badacza lub radiologa interwencyjnego.
4. Makroskopowe naciekanie wewnątrznaczyniowe do żyły wrotnej wątrobowej i/lub odcinkowej, głównych lub odcinkowych żył i/lub tętnic wątrobowych, żyły głównej dolnej i/lub innego dużego naczynia krwionośnego lub do przewodu żółciowego wątroby i/lub przewodu żółciowego wspólnego )
5. Histologiczne dowody na obecność włóknisto-płytkowego HCC, sarkomatoidalnego HCC lub mieszanego raka dróg żółciowych z HCC lub innych rzadkich histologicznych wariantów HCC.
6. Historia medycznie opornej na leczenie encefalopatii wątrobowej i (lub) zespołu wątrobowo-nerkowego.
7. Choroba podatna na leczenie chirurgiczne i/lub standardowe terapie ukierunkowane lokalnie.
8. Obecność guzów wątroby, które według szacunków zajmują więcej niż jedną trzecią wątroby.
9. Niekontrolowany wysięk opłucnowy, wysięk osierdziowy lub wodobrzusze wymagające drenażu w ciągu 7 dni przed włączeniem.

10. Znane ostre lub przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby typu B (zdefiniowane jako obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B [HBsAg] reaktywne) lub znane ostre lub przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby typu C (zdefiniowane jako wykrycie RNA HCV [jakościowo]).

    Uwaga: Pacjenci, którzy zostali skutecznie wyleczeni, kwalifikują się do rejestracji. Pacjenci muszą być ujemni pod względem HBsAg i HCV RNA

11. Znane zakażenie ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV).

    Uwaga: Test na obecność wirusa HIV nie jest wymagany, chyba że jest to wymagane przez lokalne władze ds. zdrowia lub jest to klinicznie wskazane.

12. Aktywne, istotne zakażenia opryszczkowe lub wcześniejsze powikłania zakażenia HSV-1 (np. opryszczkowe zapalenie rogówki lub zapalenie mózgu) lub wymagają okresowego lub przewlekłego stosowania ogólnoustrojowych (doustnych lub dożylnych) leków przeciwwirusowych o znanym działaniu przeciwopryszczkowym (np. acyklowir).

    Uwaga: Pacjenci ze sporadycznymi opryszczkami mogą zostać włączeni do badania, jeśli w dniu 1. dawki 1. nie ma aktywnej opryszczki.

13. Infekcja ogólnoustrojowa wymagająca podania antybiotyków dożylnie lub inna poważna infekcja w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem badanej terapii.
14. Otrzymał żywą szczepionkę w ciągu 28 dni przed pierwszą dawką badanego leku.
15. Przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) i/lub rakowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych.
16. Wcześniejszy nowotwór inny niż HCC, aktywny w ciągu ostatnich 3 lat, z wyjątkiem zlokalizowanych raków, które zostały najwyraźniej wyleczone, w tym raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego skóry, powierzchownego raka pęcherza moczowego lub raka in situ gruczołu krokowego, szyjki macicy lub piersi.
17. Obecnie uczestniczy lub brał udział w badaniu badanego środka lub używał eksperymentalnego urządzenia w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką badanego leku. Uwaga: Pacjenci, którzy weszli w fazę obserwacji badania eksperymentalnego, mogą wziąć w nim udział, jeśli minęły ponad 4 tygodnie od przyjęcia ostatniej dawki poprzedniego leku badanego.

18. Ogólnoustrojowe terapie przeciwnowotworowe w ciągu 4 tygodni od podania pierwszej dawki badanego leku. Wcześniejszy schemat zawierający anty-PD-1 lub anty-PD-L1 jest wyłączony z tego wymogu dla kohorty 2L.

    Uwaga: Pacjenci muszą ustąpić (do stopnia ≤1 lub wartości początkowej) wszystkich AE spowodowanych wcześniejszymi terapiami. Pacjenci z neuropatią stopnia ≤2 mogą się kwalifikować, jeśli zostaną zatwierdzeni przez monitor medyczny.

19. Otrzymał radioterapię w ciągu 2 tygodni od rozpoczęcia leczenia w ramach badania. Pacjenci muszą wyleczyć się ze wszystkich toksyczności związanych z promieniowaniem (z wyjątkiem kserostomii wywołanej promieniowaniem), nie wymagają kortykosteroidów i nie mieli popromiennego zapalenia płuc. Dozwolone jest 1-tygodniowe wypłukiwanie w przypadku radioterapii paliatywnej (≤2 tygodnie radioterapii) w chorobach innych niż ośrodkowy układ nerwowy.
20. Otrzymał wcześniejsze leczenie wirusem onkolitycznym.
21. Historia istotnej choroby serca, w tym zapalenia mięśnia sercowego lub zastoinowej niewydolności serca (zdefiniowanej jako klasyfikacja funkcjonalna III lub IV według New York Heart Association), lub niestabilnej dławicy piersiowej, poważnych niekontrolowanych zaburzeń rytmu serca lub zawału mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy od włączenia.
22. Niekontrolowana infekcja.

23. Historia śródmiąższowej choroby płuc, idiopatycznego włóknienia płuc, organizującego się zapalenia płuc (np. zarostowe zapalenie oskrzelików), niezakaźnego zapalenia płuc, które wymagało stosowania sterydów, polekowego zapalenia płuc lub idiopatycznego zapalenia płuc lub dowodów aktywnego zapalenia płuc w badaniu przesiewowym TK klatki piersiowej.

    Uwaga: Dozwolona jest historia popromiennego zapalenia płuc w polu napromieniania (zwłóknienie popromienne).

24. Aktywna gruźlica.
25. Historia lub dowody zaburzeń psychicznych, nadużywania substancji lub innych istotnych klinicznie zaburzeń, stanów lub chorób (z wyjątkiem opisanych powyżej), które w opinii Badacza lub Monitora Medycznego mogłyby stanowić zagrożenie dla bezpieczeństwa pacjenta lub kolidować z ocena badania, procedury lub ukończenie.
26. Historia lub obecne dowody jakiegokolwiek stanu, terapii lub nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych, które mogłyby zafałszować wyniki badania, zakłócać udział pacjenta w badaniu przez cały czas trwania lub udział w badaniu nie leży w najlepszym interesie pacjenta opinia Śledczego.
27. Czynna, znana lub podejrzewana choroba autoimmunologiczna wymagająca leczenia ogólnoustrojowego. Uwaga: pacjenci z cukrzycą typu 1 i/lub niedoczynnością tarczycy wymagającymi jedynie hormonalnej terapii zastępczej i/lub z autoimmunologicznymi chorobami skóry (takimi jak bielactwo, łuszczyca lub łysienie) nie wymagającymi leczenia ogólnoustrojowego i/lub niespodziewanymi wcześniejszymi niegroźnymi chorobami autoimmunologicznymi powtarzać się, mogą się zapisać.
28. Stany wymagające leczenia immunosupresyjnymi dawkami (>10 mg na dobę prednizonu lub równoważnej) kortykosteroidów o działaniu ogólnoustrojowym w ciągu 14 dni przed podaniem dawki 1. dnia 1. Uwaga: Pacjenci, którzy wymagają krótkiego kursu (≤7 dni) kortykosteroidów (np. jako profilaktyka w badaniach obrazowych) badania z powodu nadwrażliwości na środki kontrastowe) nie są wykluczone. Fizjologiczne dawki zastępcze ogólnoustrojowych kortykosteroidów są dozwolone tylko wtedy, gdy dawka nie przekracza równoważnika 10 mg/dobę prednizonu.
29. Historia alergii lub wrażliwości na badane składniki leku lub wcześniejsze leczenie przeciwciałem monoklonalnym; znana nadwrażliwość na produkty z komórek jajnika chomika chińskiego lub na którykolwiek składnik preparatu atezolizumabu lub bewacyzumabu.
30. Historia alergii lub wrażliwości na badane składniki leku lub wcześniejsze leczenie przeciwciałem monoklonalnym; znana nadwrażliwość na produkty z komórek jajnika chomika chińskiego lub na którykolwiek składnik preparatu atezolizumabu lub bewacyzumabu. \Występowanie w wywiadzie toksyczności zagrażającej życiu związanej z wcześniejszą terapią immunologiczną (np. antycytotoksycznym antygenem limfocytów T 4 lub leczeniem anty-PD-1/anty-PD-L1 lub jakimkolwiek innym przeciwciałem lub lekiem specyficznie ukierunkowanym na kostymulację limfocytów T lub szlaki immunologicznego punktu kontrolnego [np. CD40, 4-1BB]), z wyjątkiem tych, których nawrót jest mało prawdopodobny lub które można opanować za pomocą standardowych środków zaradczych (np. hormonalna wymiana po przełomie nadnerczowym). W stosownych przypadkach należy omówić indywidualne przypadki z Monitorem Medycznym.
31. Stany, w których nie można bezpiecznie przerwać leczenia przeciwzakrzepowego w okresie okołozabiegowym lub pacjenci przyjmujący kumadynę z docelowym INR >2,5 lub których nie można czasowo odwrócić do INR≤1,7 w czasie wstrzyknięć do guza.
32. Leczenie preparatami roślinnymi (np. suplementami ziołowymi lub tradycyjnymi lekami chińskimi) przeznaczonymi do ogólnego wspomagania zdrowia lub leczenia badanej choroby w ciągu 2 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.
33. Wcześniejsze przeszczepienie narządu, w tym allogeniczne przeszczepienie komórek macierzystych.
34. Poważna operacja w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem leczenia bewacyzumabem lub przewidywana poważna operacja podczas badania.

Uwaga: jeśli pacjent przeszedł poważną operację, musiał odpowiednio wyzdrowieć po interwencji przed rozpoczęciem badanego leczenia i musi mieć odpowiednie gojenie się ran, na podstawie oceny chirurga, przed rozpoczęciem leczenia bewacyzumabem.