RP3 en combinación con terapia de 1 L o 2 L en pacientes con CHC no resecable o metastásico localmente avanzado

Criterios de inclusión:

1. Hombre o mujer ≥18 años de edad.
2. Tiene CHC no resecable, recurrente y/o metastásico locorregionalmente avanzado, con el diagnóstico confirmado por análisis histológico o citológico o características clínicas más criterios de imágenes (usando LI-RADS v2018) según los criterios de la Asociación Estadounidense para el Estudio de Enfermedades del Hígado para pacientes con cirrosis.
3. Child-Pugh A, según lo determinado dentro de los 14 días anteriores al primer tratamiento del estudio.
4. Tiene al menos 1 tumor medible de ≥1 cm de diámetro más largo (o ≥1,5 cm de diámetro más corto para los ganglios linfáticos) según lo definido por RECIST 1.1.
5. Tiene tumor(es) inyectable(s), que solos o en conjunto, suman al menos 1 cm de diámetro.
6. Debe estar dispuesto a dar su consentimiento para proporcionar una muestra de biopsia de tumor fresca o una muestra de biopsia de tumor de archivo obtenida dentro de los 60 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio.

7. Tiene una función hematológica adecuada, que incluye:

   • Recuento de glóbulos blancos (WBC) ≥2.0 × 109/L
   • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1,5 × 109/L (sin apoyo del factor estimulante de colonias de granulocitos)
   • Recuento de plaquetas ≥50× 109/L (sin transfusión)
   • Hemoglobina ≥8,5 g/dL (puede haber recibido transfusiones; sin embargo, el paciente no debe depender de transfusiones).

8. Tiene una función hepática adecuada que incluye:

   • Bilirrubina total ≤3,0× límite superior normal (LSN)
   • Aspartato aminotransferasa (AST), alanina aminotransferasa (ALT) y fosfatasa alcalina (ALP) ≤5,0 × LSN.
9. Tiene una función renal adecuada, definida como creatinina sérica ≤1,5 ​​× LSN o aclaramiento de creatinina ≥30 ml/minuto (medido con la fórmula de Cockcroft-Gault).
10. Albúmina sérica ≥2,8 g/dL.

11. tiempo de protrombina (PT) ≤1,5 ​​× ULN (o índice de normalización internacional [INR] ≤1,7) y tiempo de tromboplastina parcial (PTT) o tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) ≤1,5 ​​× ULN.

    Nota: Los pacientes que reciben una dosis estable de terapia con cumadina a largo plazo pueden inscribirse si el INR objetivo es ≤ 2,5, siempre que el INR se pueda revertir de manera segura a ≤ 1,7 temporalmente en el momento de la inyección de RP3.

12. Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) 0 o 1.
13. Los pacientes femeninos y masculinos con potencial reproductivo deben aceptar evitar quedar embarazadas o embarazar a una pareja y cumplir con los requisitos de anticoncepción altamente efectivos durante el período de tratamiento y durante al menos (a) 90 días después de la última dosis de RP3 o (b) 5 meses después la última dosis de atezolizumab o (c) 6 meses después de la última dosis de bevacizumab, lo que sea más largo.
14. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de gonadotropina coriónica humana beta (β-hCG) sérica negativa con una sensibilidad mínima de 25 UI/L o unidades equivalentes de β-hCG dentro de las 72 horas anteriores a la primera dosis y una prueba de embarazo en orina negativa el Dosis1 Día1.
15. Capaz de dar un consentimiento informado firmado que incluye la voluntad de cumplir con los requisitos y restricciones enumerados en el formulario de consentimiento informado y en este protocolo.

Solo cohorte 1L:

16. El paciente es elegible para 1 L de terapia sistémica con atezolizumab y bevacizumab Nota: Los pacientes que han recibido terapia local previa (p. ej., ablación por radiofrecuencia, inyección percutánea de etanol o ácido acético, crioablación, ultrasonido focalizado de alta intensidad, quimioembolización transarterial, embolización transarterial) son elegible siempre que la(s) lesión(es) objetivo no hayan sido tratadas previamente con terapia local o hayan progresado posteriormente de acuerdo con RECIST 1.1.

Solo cohorte 2L:

17. Debe haber progresado durante o después de 1 tratamiento sistémico, que debe haber incluido tratamiento anti-PD-1 o anti-PD-L1 (p. ej., atezolizumab más bevacizumab en combinación, durvalumab más tremelimumab en combinación, durvalumab, pembrolizumab o nivolumab en monoterapia o nivolumab más combinación de ipilimumab o lenvatinib más pembrolizumab) como su régimen de tratamiento previo inmediato.

Criterio de exclusión:

1. Child-Pugh B o C.

2. Pacientes con várices esofágicas y/o gástricas no tratadas o tratadas de forma incompleta con sangrado activo/reciente o con alto riesgo de sangrado.

   Nota: todos los pacientes deben someterse a una esofagogastroduodenoscopia y todas las várices (independientemente del tamaño) deben evaluarse y tratarse según los estándares de atención locales antes de la inscripción. Los pacientes que se hayan sometido a un tratamiento endoscópico de todas las várices conocidas 120 días antes del inicio del tratamiento del estudio no necesitan repetir el procedimiento.

3. Evento de sangrado significativo en los últimos 12 meses que coloca al paciente en un riesgo injustificado de sangrado por procedimientos de inyección intratumoral, según la evaluación del investigador o del radiólogo intervencionista.
4. Invasión intravascular macroscópica en la(s) vena(s) porta hepática y/o segmentaria, venas y/o arterias hepáticas principales o segmentarias, vena cava inferior y/u otro vaso sanguíneo importante, o en el conducto(s) hepático(s) y/o colédoco(s) )
5. Evidencia histológica de CHC fibrolamelar, CHC sarcomatoide o colangiocarcinoma mixto con CHC u otras variantes histológicas raras de CHC.
6. Antecedentes de encefalopatía hepática médicamente refractaria y/o síndrome hepatorrenal.
7. Enfermedad que es susceptible de terapias quirúrgicas y/o estándar dirigidas locorregionalmente.
8. Presencia de tumores hepáticos que se estima que invaden más de un tercio del hígado.
9. Derrame pleural incontrolable, derrame pericárdico o ascitis que requiera drenaje dentro de los 7 días antes de la inscripción.

10. Hepatitis B aguda o crónica conocida (definida como antígeno de superficie de la hepatitis B [HBsAg] reactivo) o virus de la hepatitis C aguda o crónica conocida (definida como ARN del VHC [cualitativo] detectado).

    Nota: Los pacientes que han recibido un tratamiento eficaz son elegibles para la inscripción. Los pacientes deben ser negativos para HBsAg y ARN del VHC

11. Infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).

    Nota: No se requiere la prueba del VIH a menos que lo exija la autoridad sanitaria local o esté clínicamente indicado.

12. Infecciones herpéticas significativas activas o complicaciones previas de la infección por HSV-1 (p. ej., queratitis herpética o encefalitis) o requiere el uso intermitente o crónico de antivirales sistémicos (orales o intravenosos) con actividad antiherpética conocida (p. ej., aciclovir).

    Nota: Los pacientes con herpes labial esporádico pueden inscribirse si no hay herpes labial activo presente en el momento de la dosis 1, día 1.

13. Infección sistémica que requiera antibióticos intravenosos u otra infección grave dentro de los 14 días antes de iniciar la terapia del estudio.
14. Recibió una vacuna viva dentro de los 28 días antes de la primera dosis del tratamiento del estudio.
15. Metástasis del sistema nervioso central (SNC) y/o meningitis carcinomatosa.
16. Neoplasia maligna anterior, distinta de HCC, activa en los 3 años anteriores, excepto los cánceres localizados que aparentemente se han curado, incluido el cáncer de piel de células basales o de células escamosas, el cáncer de vejiga superficial o el carcinoma in situ de próstata, cuello uterino o mama.
17. Está participando actualmente o ha participado en un estudio de un agente en investigación o ha usado un dispositivo en investigación dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio. Nota: Los pacientes que han entrado en la fase de seguimiento de un estudio de investigación pueden participar si han pasado más de 4 semanas desde la última dosis del agente de investigación anterior.

18. Terapias anticancerosas sistémicas dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio. El régimen anterior que contiene anti-PD-1 o anti-PD-L1 está excluido de este requisito para la cohorte 2L.

    Nota: Los pacientes deben haberse recuperado (hasta un grado ≤1 o al valor inicial) de todos los EA debidos a terapias anteriores. Los pacientes con neuropatía de Grado ≤2 pueden ser elegibles si lo aprueba el Monitor Médico.

19. Recibió radioterapia dentro de las 2 semanas del inicio del tratamiento del estudio. Los pacientes deben haberse recuperado de todas las toxicidades relacionadas con la radiación (excepto la xerostomía inducida por radiación), no requerir corticosteroides y no haber tenido neumonitis por radiación. Se permite un lavado de 1 semana para la radiación paliativa (≤2 semanas de radioterapia) para enfermedades que no pertenecen al SNC.
20. Recibió tratamiento previo con una terapia viral oncolítica.
21. Historial de enfermedad cardíaca significativa, incluida miocarditis o insuficiencia cardíaca congestiva (definida como clasificación funcional III o IV de la New York Heart Association), o angina inestable, arritmia cardíaca grave no controlada o infarto de miocardio dentro de los 6 meses posteriores a la inscripción.
22. Infección descontrolada.

23. Antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial, fibrosis pulmonar idiopática, neumonía organizada (p. ej., bronquiolitis obliterante), neumonitis no infecciosa que requirió esteroides, neumonitis inducida por fármacos o neumonitis idiopática, o evidencia de neumonitis activa en la tomografía computarizada de tórax de detección.

    Nota: Se permiten antecedentes de neumonitis por radiación en un campo de radiación previo (fibrosis por radiación).

24. Tuberculosis activa.
25. Historial o evidencia de psiquiatría, abuso de sustancias o cualquier otro trastorno, condición o enfermedad clínicamente significativo (excepto los descritos anteriormente) que, en opinión del Investigador o del Monitor Médico, representaría un riesgo para la seguridad del paciente o interferiría con la evaluación, los procedimientos o la finalización del estudio.
26. Historial o evidencia actual de cualquier condición, terapia o anormalidad de laboratorio que pueda confundir los resultados del estudio, interferir con la participación del paciente durante todo el estudio, o que no sea lo mejor para el paciente participar, en el opinión del Investigador.
27. Enfermedad autoinmune activa, conocida o sospechada que requiere tratamiento sistémico. Nota: Pacientes con diabetes mellitus tipo 1 y/o hipotiroidismo que solo requieran reemplazo hormonal, y/o con trastornos cutáneos autoinmunes (como vitiligo, psoriasis o alopecia) que no requieran tratamiento sistémico, y/o condiciones autoinmunes previas no graves no esperadas para repetir se les permite inscribirse.
28. Afecciones que requieren tratamiento con dosis inmunosupresoras (>10 mg por día de prednisona o equivalente) de corticosteroides sistémicos dentro de los 14 días anteriores a la dosis 1, día 1. Nota: los pacientes que requieren un ciclo breve (≤7 días) de corticosteroides (p. estudios debido a la hipersensibilidad a los agentes de contraste) no están excluidos. Se permiten dosis fisiológicas de reemplazo de corticosteroides sistémicos, solo si la dosis no excede el equivalente de prednisona de 10 mg/día.
29. Antecedentes de alergia o sensibilidad a los componentes del fármaco del estudio o tratamiento previo con anticuerpos monoclonales; hipersensibilidad conocida a los productos de células de ovario de hámster chino o a cualquier componente de la formulación de atezolizumab o bevacizumab.
30. Antecedentes de alergia o sensibilidad a los componentes del fármaco del estudio o tratamiento previo con anticuerpos monoclonales; hipersensibilidad conocida a los productos de células de ovario de hámster chino o a cualquier componente de la formulación de atezolizumab o bevacizumab. \Historia de toxicidad potencialmente mortal relacionada con la inmunoterapia previa (p. ej., tratamiento con antígeno 4 de linfocitos T anticitotóxicos o anti-PD-1/anti-PD-L1 o cualquier otro anticuerpo o fármaco dirigido específicamente a la coestimulación de células T o vías de puntos de control inmunitarios [p. ej., CD40, 4-1BB]), excepto aquellas que es poco probable que recurran o que se espera que sean manejables con contramedidas estándar (p. ej., reemplazo hormonal después de una crisis suprarrenal). Los casos individuales deben discutirse con Medical Monitor según corresponda.
31. Condiciones en las que las terapias anticoagulantes no se pueden detener de manera segura en el período periprocedimiento o pacientes en coumadin con un INR objetivo> 2.5 o que no se pueden revertir temporalmente a INR ≤ 1.7 alrededor del momento de las inyecciones intratumorales.
32. Tratamiento con preparaciones botánicas (p. ej., suplementos de hierbas o medicinas tradicionales chinas) destinados al apoyo de la salud general o para tratar la enfermedad en estudio dentro de las 2 semanas antes de iniciar el tratamiento del estudio.
33. Trasplante previo de órganos, incluido el trasplante alogénico de células madre.
34. Cirugía mayor dentro de los 28 días antes de comenzar con bevacizumab o cirugía mayor anticipada durante el estudio.

Nota: si un paciente recibió una cirugía mayor, debe haberse recuperado adecuadamente de la intervención antes de comenzar el tratamiento del estudio y debe tener una cicatrización adecuada de la herida, según la evaluación del cirujano, antes de comenzar con bevacizumab.