RP3 em combinação com terapia de 1L ou 2L em pacientes com CHC metastático ou irressecável localmente avançado

Critério de inclusão:

1. Homem ou mulher ≥18 anos de idade.
2. Tem CHC irressecável, recorrente e/ou metastático avançado locorregionalmente, com diagnóstico confirmado por análise histológica ou citológica ou características clínicas mais critérios de imagem (usando LI-RADS v2018) de acordo com os critérios da American Association for the Study of Liver Diseases para pacientes com cirrose.
3. Child-Pugh A, conforme determinado 14 dias antes do primeiro tratamento do estudo.
4. Tem pelo menos 1 tumor mensurável de ≥1 cm de diâmetro mais longo (ou ≥1,5 cm de diâmetro mais curto para linfonodos), conforme definido pelo RECIST 1.1.
5. Tem tumor(is) injetável(is) que, isoladamente ou em conjunto, totalizam pelo menos 1 cm de diâmetro.
6. Deve estar disposto a consentir em fornecer amostra de biópsia de tumor recente ou amostra de biópsia de tumor de arquivo obtida dentro de 60 dias antes do início do tratamento do estudo.

7. Tem função hematológica adequada, incluindo:

   • Contagem de glóbulos brancos (WBC) ≥2,0 × 109/L
   • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥1,5 × 109/L (sem suporte de fator estimulante de colônia de granulócitos)
   • Contagem de plaquetas ≥50× 109/L (sem transfusão)
   • Hemoglobina ≥8,5 g/dL (pode ter recebido transfusões; entretanto, o paciente não deve ser dependente de transfusão).

8. Tem função hepática adequada, incluindo:

   • Bilirrubina total ≤3,0× limite superior do normal (LSN)
   • Aspartato aminotransferase (AST) alanina aminotransferase (ALT) e fosfatase alcalina (ALP) ≤5,0 × LSN.
9. Tem função renal adequada, definida como creatinina sérica ≤1,5 ​​× LSN ou depuração de creatinina ≥30 mL/minuto (medida usando a fórmula de Cockcroft-Gault).
10. Albumina sérica ≥2,8 g/dL.

11. Tempo de protrombina (PT) ≤1,5 ​​× LSN (ou razão de normalização internacional [INR] ≤1,7) e tempo de tromboplastina parcial (PTT) ou tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) ≤1,5 ​​× LSN.

    Nota: Os pacientes que estão em uma dose estável de terapia com coumadina de longo prazo podem ser inscritos se o INR alvo for ≤2,5, desde que o INR possa ser revertido com segurança para ≤1,7 temporariamente no momento da injeção de RP3.

12. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 ou 1.
13. Pacientes do sexo feminino e masculino com potencial reprodutivo devem concordar em evitar engravidar ou engravidar uma parceira e aderir aos requisitos de contracepção altamente eficazes durante o período de tratamento e por pelo menos (a) 90 dias após a última dose de RP3 ou (b) 5 meses após a última dose de atezolizumabe ou (c) 6 meses após a última dose de bevacizumabe, o que for mais longo.
14. As mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste sérico de beta-gonadotrofina coriônica humana (β-hCG) negativo com uma sensibilidade mínima de 25 UI/L ou unidades equivalentes de β-hCG dentro de 72 horas antes da primeira dose e um teste de gravidez de urina negativo em Dose1 Dia1.
15. Capaz de dar consentimento informado assinado, que inclui vontade de cumprir os requisitos e restrições listados no formulário de consentimento informado e neste protocolo.

Coorte 1L apenas:

16. O paciente é elegível para terapia sistêmica 1L com atezolizumabe e bevacizumabe Nota: Os pacientes que receberam terapia local anterior (por exemplo, ablação por radiofrequência, injeção percutânea de etanol ou ácido acético, crioablação, ultrassom focalizado de alta intensidade, quimioembolização transarterial, embolização transarterial) são elegíveis desde que a(s) lesão(ões)-alvo não tenham sido previamente tratadas com terapia local ou tenham progredido posteriormente de acordo com RECIST 1.1.

Coorte 2L apenas:

17. Deve ter progredido durante ou após 1 terapia sistêmica, que deve ter incluído terapia anti-PD-1 ou anti-PD-L1 (por exemplo, combinação de atezolizumabe mais bevacizumabe, combinação de durvalumabe mais tremelimumabe, durvalumabe, pembrolizumabe ou monoterapia com nivolumabe ou nivolumabe mais combinação de ipilimumabe ou lenvatinibe mais pembrolizumabe) como regime de tratamento anterior imediato.

Critério de exclusão:

1. Child Pugh B ou C.

2. Pacientes com varizes esofágicas e/ou gástricas não tratadas ou tratadas de forma incompleta com sangramento ativo/recente ou com alto risco de sangramento.

   Nota: Todos os pacientes devem ser submetidos a uma esofagogastroduodenoscopia e todas as varizes (independentemente do tamanho) devem ser avaliadas e tratadas de acordo com os padrões locais de atendimento antes da inscrição. Os pacientes que foram submetidos ao tratamento endoscópico de todas as varizes conhecidas 120 dias antes do início do tratamento do estudo não precisam repetir o procedimento.

3. Evento de sangramento significativo nos últimos 12 meses que coloca o paciente em risco injustificável de sangramento devido a procedimentos de injeção intratumoral, com base na avaliação do investigador ou do radiologista intervencionista.
4. Invasão intravascular macroscópica na(s) veia(s) porta(s) hepática(s) e/ou segmentar(is), veia(s) hepática(s) principal(is) ou segmentar(is) e/ou artéria(s), veia cava inferior e/ou outro grande vaso sanguíneo, ou no(s) ducto(s) hepático(s) e/ou biliar(es) comum(s) )
5. Evidência histológica de CHC fibrolamelar, CHC sarcomatoide ou colangiocarcinoma misto com CHC ou outras variantes histológicas raras de CHC.
6. História de encefalopatia hepática medicamente refratária e/ou síndrome hepatorrenal.
7. Doença passível de terapias cirúrgicas e/ou padrão dirigidas locorregionalmente.
8. Presença de tumores hepáticos que se estima invadir mais de um terço do fígado.
9. Derrame pleural incontrolável, derrame pericárdico ou ascite exigindo drenagem dentro de 7 dias antes da inscrição.

10. Hepatite B aguda ou crônica conhecida (definida como antígeno de superfície da hepatite B [HBsAg] reativo) ou vírus da hepatite C aguda ou crônica conhecida (definida como HCV RNA [qualitativo] detectado).

    Nota: Os pacientes que foram tratados de forma eficaz são elegíveis para inscrição. Os pacientes devem ser negativos para HBsAg e HCV RNA

11. Infecção conhecida pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV).

    Observação: O teste de HIV não é necessário, a menos que exigido pela autoridade de saúde local ou clinicamente indicado.

12. Infecções herpéticas significativas ativas ou complicações prévias de infecção por HSV-1 (por exemplo, ceratite herpética ou encefalite) ou requer uso intermitente ou crônico de antivirais sistêmicos (orais ou IV) com atividade anti-herpética conhecida (por exemplo, aciclovir).

    Observação: Pacientes com herpes labial esporádico podem ser inscritos se não houver herpes labial ativo no momento da Dose1 Dia 1.

13. Infecção sistêmica que requer antibióticos IV ou outra infecção grave dentro de 14 dias antes de iniciar a terapia do estudo.
14. Recebeu uma vacina viva dentro de 28 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo.
15. Metástases do sistema nervoso central (SNC) e/ou meningite carcinomatosa.
16. Malignidade anterior, exceto CHC, ativa nos últimos 3 anos, exceto para cânceres localizados que aparentemente foram curados, incluindo câncer de pele de células basais ou escamosas, câncer superficial de bexiga ou carcinoma in situ de próstata, colo do útero ou mama.
17. Está atualmente participando ou participou de um estudo de um agente experimental ou usou um dispositivo experimental dentro de 4 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo. Observação: Os pacientes que entraram na fase de acompanhamento de um estudo investigativo podem participar se tiverem passado mais de 4 semanas após a última dose do agente experimental anterior.

18. Terapias anticancerígenas sistêmicas dentro de 4 semanas após a primeira dose do medicamento do estudo. O regime anterior contendo anti-PD-1 ou anti-PD-L1 está excluído deste requisito para a coorte 2L.

    Observação: os pacientes devem ter se recuperado (para Grau ≤1 ou linha de base) de todos os EAs devido a terapias anteriores. Pacientes com neuropatia de Grau ≤2 podem ser elegíveis se aprovados pelo Monitor Médico.

19. Recebeu radioterapia dentro de 2 semanas após o início do tratamento do estudo. Os pacientes devem ter se recuperado de todas as toxicidades relacionadas à radiação (exceto xerostomia induzida por radiação), não necessitar de corticosteroides e não ter tido pneumonia por radiação. Uma lavagem de 1 semana é permitida para radiação paliativa (≤2 semanas de radioterapia) para doenças não relacionadas ao SNC.
20. Recebeu tratamento prévio com uma terapia de vírus oncolítico.
21. Histórico de doença cardíaca significativa, incluindo miocardite ou insuficiência cardíaca congestiva (definida como Classificação Funcional III ou IV da New York Heart Association), ou angina instável, arritmia cardíaca grave não controlada ou infarto do miocárdio dentro de 6 meses após a inscrição.
22. Infecção descontrolada.

23. História de doença pulmonar intersticial, fibrose pulmonar idiopática, pneumonia em organização (p.

    Nota: A história de pneumonite por radiação em um campo de radiação anterior (fibrose por radiação) é permitida.

24. Tuberculose ativa.
25. Histórico ou evidência de abuso psiquiátrico, de substâncias ou qualquer outro distúrbio, condição ou doença clinicamente significativa (exceto os descritos acima) que, na opinião do investigador ou do monitor médico, representaria um risco à segurança do paciente ou interferiria na avaliação, procedimentos ou conclusão do estudo.
26. Histórico ou evidência atual de qualquer condição, terapia ou anormalidade laboratorial que possa confundir os resultados do estudo, interferir na participação do paciente durante todo o estudo ou não seja do interesse do paciente participar, no opinião do Investigador.
27. Doença autoimune ativa, conhecida ou suspeita que requer tratamento sistêmico. Nota: Pacientes com diabetes mellitus tipo 1 e/ou hipotireoidismo que requerem apenas reposição hormonal e/ou com distúrbios autoimunes da pele (como vitiligo, psoríase ou alopecia) que não requerem tratamento sistêmico e/ou condições autoimunes anteriores não graves não esperadas recorrentes estão autorizados a se inscrever.
28. Condições que requerem tratamento com doses imunossupressoras (>10 mg por dia de prednisona ou equivalente) de corticosteróides sistêmicos dentro de 14 dias antes da Dose 1 Dia 1. Nota: Pacientes que requerem um ciclo breve (≤7 dias) de corticosteróides (por exemplo, como profilaxia para exames de imagem estudos devido a hipersensibilidade a agentes de contraste) não são excluídos. Doses de reposição fisiológica de corticosteroides sistêmicos são permitidas, somente se a dose não exceder 10 mg/dia equivalente a prednisona.
29. História de alergia ou sensibilidade aos componentes do medicamento em estudo ou tratamento anterior com anticorpo monoclonal; hipersensibilidade conhecida a produtos de células de ovário de hamster chinês ou a qualquer componente da formulação de atezolizumabe ou bevacizumabe.
30. História de alergia ou sensibilidade aos componentes do medicamento em estudo ou tratamento anterior com anticorpo monoclonal; hipersensibilidade conhecida a produtos de células de ovário de hamster chinês ou a qualquer componente da formulação de atezolizumabe ou bevacizumabe. \História de toxicidade com risco de vida relacionada à terapia imunológica anterior (por exemplo, antígeno anti-linfócito T citotóxico 4 ou tratamento anti-PD-1/anti-PD-L1 ou qualquer outro anticorpo ou medicamento direcionado especificamente à coestimulação de células T ou vias do ponto de controle imunológico [por exemplo, CD40, 4-1BB]), exceto aquelas que têm pouca probabilidade de recorrer ou devem ser controladas com contramedidas padrão (por exemplo, reposição hormonal após crise adrenal). Casos individuais devem ser discutidos com o Monitor Médico conforme apropriado.
31. Condições nas quais as terapias anticoagulantes não podem ser interrompidas com segurança no período periprocedimento ou pacientes em uso de coumadina com INR alvo > 2,5 ou que não podem ser revertidos temporariamente para INR ≤ 1,7 no momento das injeções intratumorais.
32. Tratamento com preparações botânicas (por exemplo, suplementos fitoterápicos ou medicamentos tradicionais chineses) destinados ao suporte geral à saúde ou ao tratamento da doença em estudo dentro de 2 semanas antes de iniciar o tratamento do estudo.
33. Transplante prévio de órgãos, incluindo transplante alogênico de células-tronco.
34. Cirurgia de grande porte dentro de 28 dias antes de iniciar bevacizumabe ou cirurgia de grande porte antecipada durante o estudo.

Observação: Se um paciente foi submetido a uma cirurgia de grande porte, ele deve ter se recuperado adequadamente da intervenção antes de iniciar o tratamento do estudo e deve ter cicatrização adequada da ferida, com base na avaliação do cirurgião, antes de iniciar o bevacizumabe.