RP3 в комбинации с терапией 1L или 2L у пациентов с местнораспространенной нерезектабельной или метастатической ГЦК

Критерии включения:

1. Мужчина или женщина ≥18 лет.
2. Имеет местно-регионарно распространенную нерезектабельную, рецидивирующую и/или метастатическую ГЦР с диагнозом, подтвержденным гистологическим или цитологическим анализом или клиническими признаками, а также критериями визуализации (с использованием LI-RADS v2018) в соответствии с критериями Американской ассоциации изучения заболеваний печени для пациентов с цирроз.
3. Child-Pugh A, как определено в течение 14 дней до первого исследуемого лечения.
4. Имеет как минимум 1 поддающуюся измерению опухоль ≥1 см в наибольшем диаметре (или ≥1,5 см в наименьшем диаметре для лимфатических узлов), как определено в RECIST 1.1.
5. Имеет опухоль (опухоли) для инъекций, которая по отдельности или в совокупности имеет диаметр не менее 1 см.
6. Должен быть готов дать согласие на предоставление свежего образца биопсии опухоли или архивного образца биопсии опухоли, полученного в течение 60 дней до начала исследуемого лечения.

7. Имеет адекватную гематологическую функцию, в том числе:

   • Количество лейкоцитов (WBC) ≥2,0 × 109/л
   • Абсолютное число нейтрофилов (АНЧ) ≥1,5 × 109/л (без поддержки гранулоцитарно-колониестимулирующим фактором)
   • Количество тромбоцитов ≥50×109/л (без переливания)
   • Гемоглобин ≥8,5 г/дл (может быть переливание, однако пациент не должен зависеть от переливания крови).

8. Имеет адекватную функцию печени, включая:

   • Общий билирубин ≤3,0× верхняя граница нормы (ВГН)
   • Аспартатаминотрансфераза (АСТ), аланинаминотрансфераза (АЛТ) и щелочная фосфатаза (ЩФ) ≤5,0 × ВГН.
9. Имеет адекватную функцию почек, определяемую как уровень креатинина в сыворотке ≤1,5 ​​× ВГН или клиренс креатинина ≥30 мл/мин (определяется по формуле Кокрофта-Голта).
10. Сывороточный альбумин ≥2,8 г/дл.

11. Протромбиновое время (ПВ) ≤1,5 ​​× ВГН (или международное нормализаторское отношение [МНО] ≤1,7) и частичное тромбопластиновое время (ЧТВ) или активированное частичное тромбопластиновое время (аЧТВ) ≤1,5 ​​× ВГН.

    Примечание. Пациенты, получающие стабильную дозу кумадина в течение длительного времени, могут быть включены в исследование, если целевое МНО составляет ≤2,5, при условии, что МНО можно безопасно временно снизить до ≤1,7 примерно во время инъекции RP3.

12. Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG), статус производительности 0 или 1.
13. Пациенты женского и мужского пола с репродуктивным потенциалом должны согласиться избегать беременности или оплодотворения партнера и соблюдать требования высокоэффективной контрацепции в течение периода лечения и в течение как минимум (а) 90 дней после последней дозы RP3 или (б) 5 месяцев после последней дозы атезолизумаба или (c) через 6 месяцев после последней дозы бевацизумаба, в зависимости от того, что наступит дольше.
14. Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста на бета-хорионический гонадотропин человека (β-ХГЧ) в сыворотке с минимальной чувствительностью 25 МЕ/л или эквивалентных единиц β-ХГЧ в течение 72 часов до первой дозы и отрицательный тест мочи на беременность на Доза1 День1.
15. Способен дать подписанное информированное согласие, которое включает готовность соблюдать требования и ограничения, перечисленные в форме информированного согласия и в этом протоколе.

Только когорта 1L:

16. Пациент имеет право на системную терапию атезолизумабом и бевацизумабом в объеме 1 л. Примечание. Пациенты, ранее получавшие местную терапию (например, радиочастотную абляцию, чрескожное введение этанола или уксусной кислоты, криоаблацию, высокоинтенсивное фокусированное ультразвуковое исследование, трансартериальную химиоэмболизацию, трансартериальную эмболизацию). приемлемо при условии, что целевое(ые) поражение(я) ранее не лечилось местной терапией или впоследствии прогрессировало в соответствии с RECIST 1.1.

Только когорта 2L:

17. Должно прогрессировать во время или после 1 системной терапии, которая должна включать анти-PD-1 или анти-PD-L1 терапию (например, комбинация атезолизумаб плюс бевацизумаб, комбинация дурвалумаб плюс тремелимумаб, монотерапия дурвалумабом, пембролизумабом или ниволумабом или ниволумаб плюс комбинация ипилимумаб или ленватиниб плюс пембролизумаб) в качестве схемы непосредственно предшествующего лечения.

Критерий исключения:

1. Чайлд-Пью B или C.

2. Пациенты с нелеченным или не полностью вылеченным варикозным расширением вен пищевода и/или желудка с активным/недавним кровотечением или с высоким риском кровотечения.

   Примечание. Все пациенты должны пройти эзофагогастродуоденоскопию, а все варикозные узлы (независимо от размера) должны быть обследованы и пролечены в соответствии с местными стандартами медицинской помощи до включения в исследование. Пациентам, перенесшим эндоскопическое лечение всех известных варикозных узлов за 120 дней до начала исследуемого лечения, не нужно повторять процедуру.

3. Значительное кровотечение в течение последних 12 месяцев, которое подвергает пациента неоправданному риску кровотечения в результате внутриопухолевых инъекций, на основании оценки исследователя или интервенционного рентгенолога.
4. Макроскопическая внутрисосудистая инвазия в печеночную и/или сегментарную воротную вену(ы), главные или сегментарные печеночные вены и/или артерии, нижнюю полую вену и/или другой крупный кровеносный сосуд, или в печеночный и/или общий желчный проток(и) )
5. Гистологические признаки фиброламеллярной ГЦК, саркоматоидной ГЦК или смешанной холангиокарциномы с ГЦК или других редких гистологических вариантов ГЦК.
6. Медикаментозно рефрактерная печеночная энцефалопатия и/или гепато-ренальный синдром в анамнезе.
7. Заболевание, поддающееся хирургическому и/или стандартному локально-регионарному лечению.
8. Наличие опухолей печени, которые, по оценкам, поражают более одной трети печени.
9. Неконтролируемый плевральный выпот, перикардиальный выпот или асцит, требующий дренирования в течение 7 дней до включения в исследование.

10. Известный острый или хронический гепатит В (определяется как реактивный поверхностный антиген гепатита В [HBsAg]) или известный острый или хронический вирус гепатита С (определяется как обнаружение РНК ВГС [качественный]).

    Примечание. Пациенты, прошедшие эффективное лечение, имеют право на участие. Пациенты должны быть отрицательными на HBsAg и РНК ВГС.

11. Известный вирус иммунодефицита человека (ВИЧ).

    Примечание. Тестирование на ВИЧ не требуется, если это не предписано местным органом здравоохранения или не имеет клинических показаний.

12. Активная выраженная герпетическая инфекция или предшествующие осложнения инфекции ВПГ-1 (например, герпетический кератит или энцефалит) или требуется периодическое или постоянное применение системных (пероральных или внутривенных) противовирусных препаратов с известной противогерпетической активностью (например, ацикловир).

    Примечание. Пациенты со спорадическим герпесом могут быть включены в исследование, если на момент введения дозы 1 в день 1 отсутствуют активные проявления герпеса.

13. Системная инфекция, требующая внутривенного введения антибиотиков, или другая серьезная инфекция в течение 14 дней до начала исследуемой терапии.
14. Получали живую вакцину в течение 28 дней до первой дозы исследуемого препарата.
15. Метастазы в центральную нервную систему (ЦНС) и/или карциноматозный менингит.
16. Предыдущее злокачественное новообразование, кроме ГЦК, активное в течение предыдущих 3 лет, за исключением локализованного рака, который, по-видимому, был излечен, включая базальноклеточный или плоскоклеточный рак кожи, поверхностный рак мочевого пузыря или карциному in situ предстательной железы, шейки матки или молочной железы.
17. В настоящее время участвует или участвовал в исследовании исследуемого агента или использовал исследуемое устройство в течение 4 недель до первой дозы исследуемого препарата. Примечание. Пациенты, которые вступили в фазу последующего наблюдения исследовательского исследования, могут участвовать, если прошло более 4 недель после последней дозы предыдущего исследуемого препарата.

18. Системная противораковая терапия в течение 4 недель после первой дозы исследуемого препарата. Предыдущая схема, содержащая анти-PD-1 или анти-PD-L1, исключается из этого требования для когорты 2L.

    Примечание. Пациенты должны выздороветь (до степени ≤1 или исходного уровня) от всех НЯ, вызванных предыдущей терапией. Пациенты с невропатией ≤2 степени могут иметь право на участие, если это одобрено медицинским монитором.

19. Получил лучевую терапию в течение 2 недель после начала исследуемого лечения. Пациенты должны вылечиться от всех токсических эффектов, связанных с облучением (за исключением ксеростомии, вызванной облучением), не нуждаться в кортикостероидах и не иметь радиационного пневмонита. Для паллиативного облучения (≤2 недель лучевой терапии) при заболеваниях, не связанных с ЦНС, разрешен 1-недельный вымывание.
20. Получал предварительное лечение онколитической вирусной терапией.
21. Серьезные сердечные заболевания в анамнезе, включая миокардит или застойную сердечную недостаточность (определяемую как функциональная классификация III или IV Нью-Йоркской кардиологической ассоциации), или нестабильную стенокардию, серьезную неконтролируемую сердечную аритмию или инфаркт миокарда в течение 6 месяцев после зачисления.
22. Неконтролируемая инфекция.

23. Наличие в анамнезе интерстициального заболевания легких, идиопатического легочного фиброза, организующейся пневмонии (например, облитерирующего бронхиолита), неинфекционного пневмонита, требующего стероидной терапии, медикаментозного пневмонита или идиопатического пневмонита, или признаков активного пневмонита при скрининговой КТ грудной клетки.

    Примечание. Допускается наличие в анамнезе радиационного пневмонита в предшествующем поле облучения (радиационный фиброз).

24. Активный туберкулез.
25. История или доказательства психического расстройства, злоупотребления психоактивными веществами или любого другого клинически значимого расстройства, состояния или заболевания (за исключением перечисленных выше), которые, по мнению исследователя или медицинского наблюдателя, могут представлять риск для безопасности пациента или мешать оценка исследования, процедуры или завершение.
26. История или текущие данные о каком-либо состоянии, терапии или лабораторных отклонениях, которые могут исказить результаты исследования, помешать участию пациента в течение всего периода исследования или не в интересах пациента участвовать в исследовании. мнение следователя.
27. Активное, известное или подозреваемое аутоиммунное заболевание, требующее системного лечения. Примечание: пациенты с сахарным диабетом 1 типа и/или гипотиреозом, требующие только заместительной гормональной терапии, и/или с аутоиммунными кожными заболеваниями (такими как витилиго, псориаз или алопеция), не требующими системного лечения, и/или предшествующие несерьезные аутоиммунные заболевания не ожидаются. повторяться разрешено зарегистрироваться.
28. Состояния, требующие лечения иммуносупрессивными дозами (> 10 мг в день преднизолона или эквивалента) системных кортикостероидов в течение 14 дней до дозы 1 в день 1. Примечание: пациенты, которым требуется короткий курс (≤7 дней) кортикостероидов (например, в качестве профилактики для визуализации исследования из-за повышенной чувствительности к контрастным веществам) не исключаются. Физиологическая заместительная доза системных кортикостероидов разрешена, только если доза не превышает 10 мг/день в эквиваленте преднизолона.
29. Наличие в анамнезе аллергии или чувствительности к компонентам исследуемого препарата или предшествующему лечению моноклональными антителами; известная гиперчувствительность к продуктам клеток яичников китайского хомячка или к любому компоненту атезолизумаба или бевацизумаба.
30. Наличие в анамнезе аллергии или чувствительности к компонентам исследуемого препарата или предшествующему лечению моноклональными антителами; известная гиперчувствительность к продуктам клеток яичников китайского хомячка или к любому компоненту атезолизумаба или бевацизумаба. \ История опасной для жизни токсичности, связанной с предшествующей иммунотерапией (например, лечение антицитотоксическим Т-лимфоцитарным антигеном 4 или лечение анти-PD-1/анти-PD-L1 или любым другим антителом или препаратом, специально направленным на костимуляцию Т-клеток или сигнальные пути иммунных контрольных точек [например, CD40, 4-1BB]), за исключением тех, рецидив которых маловероятен или который, как ожидается, поддается лечению стандартными контрмерами (например, заместительная гормональная терапия после адреналового кризиса). Индивидуальные случаи должны обсуждаться с Medical Monitor по мере необходимости.
31. Состояния, при которых антикоагулянтная терапия не может быть безопасно прекращена в перипроцедурный период или у пациентов, принимающих кумадин, с целевым МНО > 2,5 или при которых нельзя временно снизить МНО до ≤ 1,7 во время внутриопухолевых инъекций.
32. Лечение растительными препаратами (например, растительными добавками или традиционными китайскими лекарствами), предназначенными для общей поддержки здоровья или лечения изучаемого заболевания в течение 2 недель до начала исследуемого лечения.
33. Предшествующая трансплантация органов, включая аллогенную трансплантацию стволовых клеток.
34. Обширное хирургическое вмешательство в течение 28 дней до начала приема бевацизумаба или предполагаемое серьезное хирургическое вмешательство во время исследования.

Примечание. Если пациент перенес серьезную операцию, он должен адекватно восстановиться после вмешательства до начала исследуемого лечения и должно иметь адекватное заживление раны, по оценке хирурга, до начала лечения бевацизумабом.