Ladariksiini sotorasibin kanssa kehittyneessä NSCLC:ssä - vaihe I

Sisällyttämiskriteerit:

• Kirjallinen tietoinen suostumus paikallisten ohjeiden mukaisesti, jonka osallistuja on allekirjoittanut ja päivättänyt ennen tutkimuskohtaisten toimenpiteiden, näytteenoton tai analyysien suorittamista.
• Osallistujan on oltava vähintään 18-vuotias tietoisen suostumuslomakkeen (ICF) allekirjoitushetkellä.
• Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskyvyn pistemäärä 0 tai 1.
• Histologisesti vahvistettu diagnoosi NSCLC (squamous tai nonsquamous).
• Potilaat, joilla on metastaattinen tai paikallisesti edennyt NSCLC, jotka eivät ole ehdokkaita parantavaan leikkaukseen tai parantavaan säteilyyn.
• Sinulla ei ole epidermaalisen kasvutekijäreseptorin (EGFR) mutaatiota, anaplastisen lymfoomakinaasin (ALK) translokaatiota, joka on uudelleenjärjestynyt transfektion aikana (RET), ROS1:tä tai muita toimivia molekyylimuutoksia, joita voidaan hoitaa FDA:n hyväksymillä kohdennetuilla aineilla.
• Potilailla on oltava asiakirjat KRASG12C-mutaation esiintymisestä kasvainkudoksessa.
• Potilailla on oltava osoitettu sairauden eteneminen anti-PD (L)-1 -hoidon jälkeen platinapohjaisen kemoterapian kanssa tai ilman sitä.
• Osallistujilla on oltava vähintään yksi mitattavissa oleva leesio kiinteiden kasvainten vasteen arviointikriteerien (RECIST) v1.1 mukaisesti. Kasvainleesiot, joita on säteilytetty ≥ 4 viikkoa ennen hoidon aloittamista ja joiden eteneminen on sen jälkeen dokumentoitu, voidaan valita kohdevaurioiksi, jos mitattavissa olevia vaurioita, joita ei ole säteilytetty, ei ole.

• Osallistujat, joiden laboratoriotiedot seulonnassa täyttävät seuraavat kriteerit:

  • Absoluuttinen neutrofiilien määrä ≥1,5 × 109/l
  • Verihiutaleet ≥100 × 109/l
  • Hemoglobiini ≥8 g/dl ilman verensiirtoa 7 päivän sisällä
  • Albumiini ≥3 g/dl
  • Lymfosyyttien määrä ≥0,5 × 109/l
  • Seerumin bilirubiini ≤ 1,5 × normaalin yläraja (ULN) tai ≤ 3,0 × ULN henkilöillä, joilla on Gilbertin oireyhtymä
  • AST ja ALT ≤ 2x normaalin yläraja (ULN)
  • Kansainvälinen normalisointisuhde (INR) <1,5, jos potilas ei käytä antikoagulantteja, tai INR <3 annoksen titrauksen päätyttyä, jos potilas käyttää antikoagulantteja.
  • Munuaispuhdistuma arvioituna glomerulusten suodatusnopeudena (eGFR) munuaissairauden ruokavalion modifikaatiolla (MDRD) Tutkimusyhtälö ≥50 ml/min/1,73 m2.
• Hedelmällisessä iässä olevien henkilöiden (POCBP, määritelty sukukypsäksi henkilöksi, joka on nimetty naiseksi syntymän yhteydessä) on oltava negatiivinen seerumin raskaustesti ennen tutkimukseen tuloa. Naisilla, jotka eivät voi tulla raskaaksi, on täytynyt olla vähintään 12 kuukautta yhtäjaksoisesti luonnollista (spontaania) kuukautisia ja heillä on oltava asianmukainen kliininen profiili (esim. iän mukainen, vasomotoriset oireet) tai heillä on ollut kirurginen molemminpuolinen munanpoisto, kohdunpoisto tai molemminpuolinen munanjohdin. ligaation > 6 viikkoa ennen seulontaa.
• Henkilöt, jotka on määrätty syntymähetkellä miehiksi tai naiseksi syntymähetkellä osallistujiksi: Henkilöiden, jotka on määrätty syntymähetkellä miehiksi, joilla on hedelmällisessä iässä olevia kumppaneita, ja hedelmällisessä iässä olevien osallistujien on käytettävä kahta hyväksyttävää ehkäisymuotoa, mukaan lukien yksi estemenetelmä, osallistuessaan tutkimukseen. ja 3 kuukauden ajan viimeisen annoksen jälkeen. Henkilöiden, jotka on nimetty miehiksi syntymähetkellä, on myös pidättäydyttävä luovuttamasta siittiöitä osallistuessaan tutkimukseen ja 12 kuukauden ajan viimeisen tutkimuslääkeannoksen jälkeen.
• Osallistujien on kyettävä nielemään ja säilyttämään suun kautta annetut lääkkeet.

Poissulkemiskriteerit:

• Anamneesi (≤1 vuotta) tai hematologiset pahanlaatuiset kasvaimet, paitsi stabiili CLL.
• Aiemmat (≤1 vuotta) muut syövät, jotka ovat histologisesti erillisiä tutkittavista syövistä, lukuun ottamatta kohdunkaulan karsinoomaa in situ, duktaalista karsinoomaa in situ, eturauhasen intraepiteliaalista neoplasiaa, pinnallisia ei-invasiivisia virtsarakon kasvaimia tai parantavasti hoidettuja vaiheen I ei-melanoomaa ihosyöpä.
• Tunnettu vakava allergia ladariksiinille, sotorasibille tai apuaineille (esim. mikrokiteiselle selluloosalle).
• Anamneesissa (≤6 kuukautta ennen tutkimuslääkkeiden hoidon aloittamista) vakava autoimmuunisairaus (mukaan lukien ≥ asteen 3 tai toistuvat asteen 2 immuuniperäiset haittavaikutukset aikaisemmassa immuno-onkologisessa hoidossa) tai autoimmuunisairaus, joka vaatii kroonista systeemistä kortikosteroidihoitoa immunosuppressiivisella lääkkeellä annokset (prednisoni > 10 mg/vrk tai vastaava).
• Etastaasit aivoissa tai selkärangassa, paitsi jos niitä on hoidettu leikkauksella tai leikkauksella sekä sädehoidolla tai sädehoidolla, ilman kliinisiä merkkejä etenemisestä tai verenvuodosta ≤7 päivään ennen tutkimuslääkkeiden hoidon aloittamista, eikä hän ole saanut mitään systeemisiä kortikosteroideja ≥7 ajan päivää ennen tutkimuslääkkeiden hoidon aloittamista.
• Anamneesissa (≤6 kuukautta ennen tutkimuslääkkeiden hoidon aloittamista) perikardiitti (mikä tahansa aste) tai perikardiaalinen effuusio (aste ≥2).
• Aiemmin interstitiaalinen keuhkosairaus, steroidihoitoa vaatinut säteilykeuhkotulehdus, idiopaattinen keuhkofibroosi, lääkkeiden aiheuttama keuhkotulehdus, idiopaattinen keuhkokuume tai organisoiva keuhkokuume.
• Aktiivinen infektio, joka vaatii systeemistä hoitoa hoidon alussa tässä tutkimuksessa. Vaaditaan 7 päivän huuhtoutumisjakso viimeisen antibioottiannoksen jälkeen ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta.

• Aiemmin seropositiivinen tila ihmisen immuunikatoviruksen (HIV) suhteen milloin tahansa ennen hoidon aloittamista anti-HIV-1- tai anti-HIV-2-vasta-aineiden perusteella.

  -- Huomautus: Seropositiivisen tilan testaus seulonnan aikana on tutkijan harkinnan mukaan osallistujia, joilla ei ole aiemmin raportoitu tuloksia.

• Hänellä on aktiivinen hepatiitti B tai hepatiitti C -infektio.

  • Huomautus: Osallistujat, joilla on hepatiitti B (HepBsAg+), joilla on hallinnassa oleva infektio (seerumin hepatiitti B -viruksen DNA-polymeraasiketjureaktio (PCR), joka on havaitsemisrajan alapuolella), ovat sallittuja. Osallistujien, joilla on hallinnassa olevia infektioita, on seurattava ajoittain hepatiitti B -viruksen DNA:ta.
  • Huomautus: Osallistujat, jotka ovat hepatiitti C -viruksen vasta-ainepositiivisia (HCV Ab+) ja joilla on hallinnassa oleva infektio (havaittava HCV RNA PCR:llä joko spontaanisti tai vastauksena onnistuneeseen aiempaan anti-HCV-hoitoon), voidaan ottaa mukaan tutkimukseen. Osallistujien, joilla on hallinnassa olevia infektioita, on seurattava määräajoin HCV RNA:ta hoitavaa lääkäriä kohden.

• Anamneesi (≤6 kuukautta ennen hoidon aloittamista) kaikista vakavista ja/tai hallitsemattomista sairauksista tai muista tiloista, jotka voivat tutkijan ja toimeksiantajan mielestä vaikuttaa potilaan osallistumiseen tutkimukseen, kuten:

  • Ei-pahanlaatuiset sairaudet, jotka ovat hallitsemattomia tai joiden hallinta voi vaarantua tällä tutkimushoidolla.
  • Ei-pahanlaatuinen dekompensoitu maksasairaus.
  • Merkittävät ruoansulatuskanavan poikkeavuudet tai krooninen sairaus, mukaan lukien kyvyttömyys niellä valmistetta, mahalaukun tyhjenemisen viivästyminen, krooninen aktiivinen Crohnin tauti, joka vaatii steroidihoitoa millä tahansa annoksella, pahoinvointi ja oksentelu, joka ei kestä ja/tai aiemmat kirurgiset toimenpiteet, jotka vaikuttavat imeytymiseen tai suonensisäisen ravinnon tarpeeseen .
• Anamneesissa (≤6 kuukautta ennen tutkimuslääkkeiden hoidon aloittamista) jokin seuraavista: akuutti sydäninfarkti, epästabiili angina pectoris, sepelvaltimon ohitusleikkaus tai aivoverenkiertohäiriö.

• Osallistujat, joilla on heikentynyt sydämen toiminta tai kliinisesti merkittäviä sydänsairauksia, mukaan lukien jokin seuraavista:

  • Merkittävät kammio- tai supraventrikulaariset rytmihäiriöt (potilaat, joilla on sinusarytmia tai krooninen eteisvärinä, jos muita sydämen poikkeavuuksia ei ole, ovat kelvollisia).
  • Vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) <50 % arvioituna sydämen kaikututkimuksella (ECHO) tai moniportaisella keräysskannauksella (MUGA) 6 kuukauden sisällä ennen tutkimuslääkkeiden hoidon aloittamista ja seulonnassa.
  • Lepobradykardia (<50 lyöntiä minuutissa), joka määritettiin kolmen sykearvon keskiarvona saaduista seulontatuista 12-kytkentäisistä elektrokardiogrammeista (EKG).
  • Muut kliinisesti merkittävät sydänsairaudet, kuten kongestiivinen sydämen vajaatoiminta New York Heart Associationin luokka II-IV.
• Osallistujat, joiden QT-aika on > 470 ms seulonnassa käyttäen Friderician kaavaa (QTcF), joka määritettiin kolmen QTcF-arvon keskiarvona seulonnasta kolminkertaisesta EKG:stä.
• Tiedossa (≤6 kuukautta ennen tutkimuslääkkeiden hoidon aloittamista) merkittävä tulehduksellinen silmäsairaus, sentraalinen seroottinen retinopatia, uveiitti tai näyttöä verkkokalvon laskimotukoksen (RVO) tai tämänhetkisiä RVO-riskitekijöitä (esim. hallitsematon glaukooma tai silmätauti) verenpainetauti, hyperviskositeetti tai hyperkoagulaation oireyhtymä).
• Osallistujat, jotka kokevat ratkaisematonta asteen > 1 toksisuutta ennen tutkimuslääkehoidon aloittamista, lukuun ottamatta hiustenlähtöä (alopecia), asteen 2 neuropatiaa ovat sallittuja, jos tutkija sen sallii ja lääkärin tarkkailija antaa kirjallisen luvan.
• Osallistujat, joilla on hermo-lihashäiriöitä, jotka liittyvät kohonneeseen kreatiinikinaasiarvoon (CK) (esim. tulehdukselliset myopatiat, lihasdystrofia, amyotrofinen lateraaliskleroosi, spinaalinen lihasatrofia).
• Anamneesissa (≤6 kuukautta ennen tutkimuslääkkeiden hoidon aloittamista) pahanlaatuinen sappitiehye, paitsi potilailla, joilla on toimiva sappistentti.
• Raskaana olevat tai imettävät henkilöt.
• Hän on saanut tai saa elävän rokotteen 30 päivän sisällä ennen tutkimuslääkkeen ensimmäistä antoa. Kausi-influenssarokotteet, jotka eivät sisällä elävää rokotetta, ovat sallittuja.
• Hänellä on tiedossa psykiatrisia tai päihdehäiriöitä, jotka haittaisivat yhteistyötä kokeen vaatimusten mukaisesti.
• Hän on tietoisen suostumuksen allekirjoitushetkellä jonkin laittomien huumeiden säännöllinen käyttäjä (mukaan lukien "virkistyskäyttö") tai hänellä on lähiaikoina (viime vuoden aikana) päihteiden väärinkäyttöä (mukaan lukien alkoholi).
• Tunnettu tai epäilty yliherkkyys vaikuttavalle lääkkeelle, ei-steroidisille tulehduskipulääkkeille tai jollekin tutkimuslääkkeiden apuaineelle (esim. laktoosi ja kroskarmelloosi) sekä potilaat, joilla on synnynnäinen laktaasinpuutos, galaktosemia tai glukoosi-galaktoosi-intoleranssi.
• Aiempi hoito KRAS-estäjillä.
• Historiallinen allogeeninen luuydin tai kiinteä elinsiirto.
• Systeemisen syöpälääkkeen (paitsi eturauhassyövän antiandrogeenihoitoa, luumetastaasien tai syöpään liittyvän hyperkalsemian hoitoa) tai tutkimuslääkkeen käyttö on kiellettyä ≤28 päivää biologisten lääkkeiden ja suonensisäisen kemoterapian osalta tai ≤14 päivää tai 2 puoliintumisaikaa pienille molekyyleille , sen mukaan, kumpi on pidempi, ennen ensimmäistä ladariksiiniannosta.
• Sädehoitohistoria ≤7 päivää ennen ensimmäistä ladariksiiniannosta.
• Sellaisten lääkkeiden käyttö, joiden tiedetään olevan kohtalaisia ​​tai vahvoja CYP3A4:n estäjiä tai indusoijia tai herkkiä CYP3A4-substraatteja, joilla on kapea terapeuttinen indeksi, on kielletty ≤14 päivää ennen tutkimuslääkehoidon aloittamista hoidon päättymiskäyntiin saakka. Jotkut näistä lääkkeistä voidaan sallia tutkijan harkinnan mukaan lääkärin valvojan kirjallisen hyväksynnän jälkeen.
• Hoito CYP2C9:n metaboloimilla lääkkeillä, joilla on kapea terapeuttinen indeksi [eli fenytoiini, varfariini ja suuri annos amitriptyliiniä (>50 mg/vrk)].
• Kasviperäisten lääkkeiden ja lisäravinteiden, joiden tiedetään olevan kohtalaisia ​​tai vahvoja CYP3A4:n estäjiä tai indusoijia tai herkkiä CYP3A4-substraatteja, joilla on kapea terapeuttinen indeksi, käyttö on kielletty ≤14 päivää ennen tutkimuslääkehoidon aloittamista hoidon päättymiskäyntiin saakka. Näitä kasviperäisiä lääkkeitä ovat muun muassa: mäkikuisma, kannabis (mukaan lukien "lääketieteellinen marihuana"), kava, efedra (ma huang), gingko biloba, dehydroepiandrosteroni (DHEA), yohimbe, palmetto ja ginseng.
• Anamneesissa (≤28 päivää ennen tutkimuslääkkeiden hoidon aloittamista) suuri leikkaus tai trauma tai todennäköisyys, että leikkausta tarvitaan milloin tahansa hoidon pysyvään lopettamiseen saakka (merkityksen määrittää tutkija neuvoteltuaan lääkärin kanssa) .
• Osallistujat, jotka aloittavat erytropoietiinin tai G-CSF:n, pegfilgrastiimin tai filgrastiimin käytön ≤ 2 viikkoa ennen tutkimuslääkehoidon aloittamista.
• Anamneesi (≤ 1 viikkoa ennen ensimmäistä ladariksiiniannosta) kokoveren, punasolujen tai verihiutalepakettien siirtoa.
• Anamneesi (≤ 2 viikkoa ennen tutkimuslääkkeiden hoidon aloittamista) lääkkeitä, joilla on tunnettu Torsades de Pointes -riski (sydämen rytmihäiriö lääkkeen aiheuttamasta QTc-ajan pidentymisestä).
• H2-reseptoriantagonistien, protonipumpun estäjien ja/tai intraluminaalisten antasidien käyttö 3 päivän tai 5 puoliintumisajan (sen mukaan kumpi on pidempi) sisällä ennen ladariksiinin käytön aloittamista.