Ladarixina con sotorasib en NSCLC avanzado - Fase I

Criterios de inclusión:

• Consentimiento informado por escrito, de acuerdo con las pautas locales, firmado y fechado por el participante antes de la realización de cualquier procedimiento, muestreo o análisis específicos del estudio.
• El participante debe tener ≥18 años de edad en el momento de la firma del formulario de consentimiento informado (ICF).
• Puntuación del estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 o 1.
• Diagnóstico histológicamente confirmado de NSCLC (escamoso o no escamoso).
• Pacientes con NSCLC metastásico o localmente avanzado que no son candidatos para cirugía curativa o radiación curativa.
• No tiene una mutación del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), translocación de la quinasa del linfoma anaplásico (ALK), reorganización durante la transfección (RET), ROS1 u otras alteraciones moleculares procesables que pueden tratarse con agentes dirigidos aprobados por la FDA.
• Los pacientes deben tener documentación de la presencia de la mutación KRASG12C en el tejido tumoral.
• Los pacientes deben haber demostrado progresión de la enfermedad después del tratamiento con anti-PD (L)-1 con o sin quimioterapia basada en platino.
• Los participantes deben tener al menos 1 lesión medible según lo definido por los Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST) v1.1. Las lesiones tumorales que han sido irradiadas ≥4 semanas antes del inicio del tratamiento y que posteriormente han tenido una progresión documentada, pueden elegirse como lesiones diana en ausencia de lesiones medibles que no hayan sido irradiadas.

• Participantes cuyos datos de laboratorio en la Selección cumplan con los siguientes criterios:

  • Recuento absoluto de neutrófilos ≥1,5 × 109/L
  • Plaquetas ≥100 × 109/L
  • Hemoglobina ≥8 g/dL sin transfusión dentro de los 7 días
  • Albúmina ≥3 g/dL
  • Recuento de linfocitos ≥0,5 × 109/L
  • Bilirrubina sérica ≤1,5 ​​× límite superior normal (ULN), o ≤ 3,0 × ULN para sujetos con síndrome de Gilbert
  • AST y ALT ≤ 2 veces el límite superior de lo normal (LSN)
  • Índice de normalización internacional (INR) <1,5 si el paciente no está tomando anticoagulantes, o INR <3 después de que se haya completado la titulación de la dosis si el paciente toma anticoagulantes.
  • Depuración renal como tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) según la ecuación del estudio Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) ≥50 ml/min/1,73 m2.
• Las personas en edad fértil (POCBP, definida como una persona sexualmente madura asignada como mujer al nacer) deben tener una prueba de embarazo en suero negativa antes de ingresar al estudio. Las mujeres en edad fértil habrán tenido al menos 12 meses continuos de amenorrea natural (espontánea) y un perfil clínico adecuado (p. ligadura >6 semanas antes de la selección.
• Personas asignadas como participantes masculinos al nacer o personas asignadas como participantes femeninos al nacer: Las personas asignadas como participantes masculinos al nacer con parejas en edad fértil y participantes en edad fértil deben usar 2 formas de anticoncepción aceptable, incluido 1 método de barrera, durante su participación en el estudio. y durante 3 meses después de la última dosis. Las personas asignadas como participantes masculinos al nacer también deben abstenerse de donar esperma durante su participación en el estudio y durante los 12 meses posteriores a la última dosis del medicamento del estudio.
• Los participantes deben poder tragar y retener la medicación administrada por vía oral.

Criterio de exclusión:

• Antecedentes (≤1 años) o presencia de neoplasias hematológicas excepto CLL estable.
• Antecedentes (≤1 años) de otro cáncer que sea histológicamente distinto de los cánceres en estudio, excepto carcinoma de cuello uterino in situ, carcinoma ductal in situ, neoplasia intraepitelial prostática, tumores de vejiga no invasivos superficiales o no melanoma en estadio I tratado curativamente cáncer de piel.
• Alergia grave conocida a ladarixina, sotorasib o excipientes (p. ej., celulosa microcristalina).
• Antecedentes (≤ 6 meses antes del inicio del tratamiento con los fármacos del estudio) de enfermedad autoinmune grave (incluidos EA de grado ≥ 3 o grado 2 relacionados con el sistema inmunitario de terapia inmunooncológica previa) o trastorno autoinmune que requiere tratamiento crónico con corticosteroides sistémicos a dosis inmunosupresoras. dosis (prednisona >10 mg/día o equivalente).
• Metástasis cerebrales o espinales, excepto si se tratan con cirugía o cirugía más radioterapia o radioterapia sola, sin evidencia clínica de progresión o hemorragia durante ≤7 días antes del inicio del tratamiento con los fármacos del estudio, y no ha recibido corticosteroides sistémicos durante ≥7 días antes del inicio del tratamiento con los fármacos del estudio.
• Antecedentes (≤6 meses antes del inicio del tratamiento con los fármacos del estudio) de pericarditis (cualquier grado) o derrame pericárdico (Grado ≥2).
• Antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial, neumonitis por radiación que requirió tratamiento con esteroides, fibrosis pulmonar idiopática, neumonitis inducida por fármacos, neumonitis idiopática o neumonía organizada.
• Infección activa que requiere tratamiento sistémico al comienzo del tratamiento en este ensayo. Se requiere un período de lavado de 7 días después de la última dosis de antibióticos antes de la primera dosis del fármaco del estudio.

• Antecedentes de estado seropositivo para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) en cualquier momento antes del inicio del tratamiento determinado por la presencia de anticuerpos anti-VIH-1 o anti-VIH-2.

  -- Nota: Las pruebas para el estado seropositivo durante la selección quedarán a discreción del investigador en participantes sin resultados informados previamente.

• Tiene hepatitis B activa o infección por hepatitis C.

  • Nota: Se permiten participantes con hepatitis B (HepBsAg+) que tienen una infección controlada (reacción en cadena de la polimerasa (PCR) del ADN del virus de la hepatitis B en suero que está por debajo del límite de detección). Los participantes con infecciones controladas deben someterse a un control periódico del ADN del virus de la hepatitis B.
  • Nota: Los participantes que sean positivos para anticuerpos contra el virus de la hepatitis C (HCV Ab+), que tengan una infección controlada (ARN del VHC indetectable por PCR, ya sea de forma espontánea o en respuesta a un curso anterior exitoso de terapia contra el VHC) pueden inscribirse en el estudio. Los participantes con infecciones controladas deben someterse a un control periódico del ARN del VHC por médico tratante.

• Antecedentes (≤6 meses antes del inicio del tratamiento) de cualquier condición médica grave y/o no controlada u otras condiciones que, en opinión del investigador y patrocinador, podrían afectar la participación del paciente en el estudio, tales como:

  • Enfermedades no malignas que no estén controladas o cuyo control pueda verse comprometido por el tratamiento de este estudio.
  • Enfermedad hepática descompensada no maligna.
  • Anomalías gastrointestinales significativas o una condición crónica, incluida la incapacidad para tragar el producto formulado, retraso en el vaciamiento gástrico, enfermedad de Crohn activa crónica que requiere terapia con esteroides en cualquier dosis, náuseas y vómitos refractarios y/o procedimientos quirúrgicos previos que afectan la absorción o la necesidad de alimentación intravenosa .
• Antecedentes (≤6 meses antes del inicio del tratamiento con los fármacos del estudio) de cualquiera de los siguientes: infarto agudo de miocardio, angina de pecho inestable, injerto de derivación de arteria coronaria o accidente cerebrovascular.

• Participantes que tienen insuficiencia cardíaca o enfermedades cardíacas clínicamente significativas, incluidas cualquiera de las siguientes:

  • Arritmias ventriculares o supraventriculares significativas (son elegibles los pacientes con arritmia sinusal o fibrilación auricular crónica controlada en ausencia de otras anomalías cardíacas).
  • Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) <50 % evaluada mediante ecocardiograma (ECHO) o exploración de adquisición multigated (MUGA) dentro de los 6 meses anteriores al inicio del tratamiento con los fármacos del estudio y en la selección.
  • Bradicardia en reposo (<50 latidos por minuto) determinada como la media de 3 valores de frecuencia cardíaca de los electrocardiogramas (ECG) de 12 derivaciones por triplicado obtenidos.
  • Otras enfermedades cardíacas clínicamente significativas, como la insuficiencia cardíaca congestiva Clase II-IV de la New York Heart Association.
• Participantes con un intervalo QT >470 mseg en la selección utilizando la fórmula de Fridericia (QTcF), determinada como la media de 3 valores QTcF del ECG triplicado de la selección.
• Antecedentes conocidos (≤6 meses antes del inicio del tratamiento con los fármacos del estudio) de enfermedad ocular inflamatoria significativa, retinopatía serosa central, uveítis o evidencia de oclusión de la vena retiniana (OVR) o factores de riesgo actuales de OVR (p. ej., glaucoma no controlado o hipertensión arterial, antecedentes de hiperviscosidad o síndrome de hipercoagulabilidad).
• Participantes que experimenten toxicidad de Grado >1 no resuelta antes del inicio del tratamiento con el fármaco del estudio, excepto pérdida de cabello (alopecia), se permite la neuropatía de Grado 2 si el investigador lo permite y el monitor médico otorga la aprobación por escrito.
• Participantes que tienen trastornos neuromusculares asociados con niveles elevados de creatina cinasa (CK) (p. ej., miopatías inflamatorias, distrofia muscular, esclerosis lateral amiotrófica, atrofia muscular espinal).
• Antecedentes (≤ 6 meses antes del inicio del tratamiento con los fármacos del estudio) de obstrucción biliar maligna, excepto en pacientes con stent biliar funcionante.
• Personas embarazadas o en período de lactancia.
• Ha recibido o recibirá una vacuna viva dentro de los 30 días anteriores a la primera administración del medicamento del estudio. Se permiten las vacunas contra la gripe estacional que no contienen vacunas vivas.
• Tiene trastornos psiquiátricos o de abuso de sustancias conocidos que interferirían con la cooperación con los requisitos del juicio.
• Al momento de firmar el consentimiento informado, es un usuario habitual (incluido el "uso recreativo") de cualquier droga ilícita o tiene antecedentes recientes (dentro del último año) de abuso de sustancias (incluido el alcohol).
• Hipersensibilidad conocida o sospechada al ingrediente farmacéutico activo, a los medicamentos antiinflamatorios no esteroideos o a cualquier excipiente de los medicamentos en investigación (p. lactosa y croscarmelosa), así como pacientes con deficiencia congénita de lactasa, galactosemia o intolerancia a la glucosa-galactosa.
• Antecedentes de tratamiento con inhibidores de KRAS.
• Antecedentes de un alotrasplante de médula ósea o de órgano sólido.
• Se prohíbe el uso de agentes anticancerígenos sistémicos (excepto la terapia antiandrogénica para el cáncer de próstata, la terapia para metástasis óseas o la hipercalcemia relacionada con el cáncer) o el fármaco en investigación ≤28 días para productos biológicos y quimioterapia intravenosa, o ≤14 días o 2 semividas para moléculas pequeñas , lo que sea más largo, antes de la primera dosis de ladarixina.
• Antecedentes de radioterapia ≤7 días antes de la primera dosis de ladarixina.
• Se prohíbe el uso de medicamentos que se sabe que son inhibidores o inductores moderados o fuertes de CYP3A4 o sustratos sensibles de CYP3A4 con un índice terapéutico estrecho ≤14 días antes del inicio del tratamiento con el medicamento del estudio hasta la visita de finalización del tratamiento. Algunos de estos medicamentos pueden permitirse a discreción del investigador después de la aprobación por escrito del monitor médico.
• Tratamiento con fármacos metabolizados por CYP2C9 con un índice terapéutico estrecho [es decir, fenitoína, warfarina y dosis altas de amitriptilina (>50 mg/día)].
• El uso de medicamentos y suplementos a base de hierbas que se sabe que son inhibidores o inductores moderados o potentes de CYP3A4 o sustratos sensibles de CYP3A4 con un índice terapéutico estrecho está prohibido ≤14 días antes del inicio del tratamiento con el fármaco del estudio hasta la visita de finalización del tratamiento. Estos medicamentos a base de hierbas incluyen, entre otros: hierba de San Juan, cannabis (incluida la "marihuana medicinal"), kava, efedra (ma huang), gingko biloba, dehidroepiandrosterona (DHEA), yohimbe, palma enana americana y ginseng.
• Antecedentes (≤28 días antes del inicio del tratamiento con los fármacos del estudio) de cirugía mayor o trauma o probabilidad de requerir cirugía en cualquier momento hasta la interrupción permanente del tratamiento (la importancia la determinará el investigador después de consultar con el monitor médico) .
• Participantes que comienzan con eritropoyetina o G-CSF, pegfilgrastim o filgrastim ≤2 semanas antes del inicio del tratamiento con el fármaco del estudio.
• Antecedentes (≤1 semanas antes de la primera dosis de ladarixina) de transfusión de sangre completa, glóbulos rojos o paquetes de plaquetas.
• Antecedentes (≤2 semanas antes del inicio del tratamiento con los fármacos del estudio) de medicamentos con riesgo conocido de Torsades de Pointes (arritmia cardíaca debida a la prolongación del intervalo QTc inducida por fármacos).
• Uso de antagonistas del receptor H2, inhibidores de la bomba de protones y/o antiácidos intraluminales dentro de los 3 días o 5 semividas (lo que sea más largo) antes de comenzar con ladarixina.