Ладариксин с соторасибом при распространенном немелкоклеточном раке легкого — фаза I

Критерии включения:

• Письменное информированное согласие в соответствии с местными правилами, подписанное и датированное участником перед выполнением каких-либо процедур исследования, отбора проб или анализов.
• Участник должен быть старше 18 лет на момент подписания формы информированного согласия (ICF).
• Оценка состояния эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1.
• Гистологически подтвержденный диагноз НМРЛ (плоскоклеточный или неплоскоклеточный).
• Пациенты с метастатическим или местно-распространенным НМРЛ, которые не являются кандидатами на лечебную хирургию или лечебное облучение.
• Не иметь мутации рецептора эпидермального фактора роста (EGFR), транслокации киназы анапластической лимфомы (ALK), реаранжировки во время трансфекции (RET), ROS1 или других действенных молекулярных изменений, которые можно лечить таргетными агентами, одобренными FDA.
• Пациенты должны иметь документы о наличии мутации KRASG12C в опухолевой ткани.
• Пациенты должны демонстрировать прогрессирование заболевания после лечения анти-PD (L)-1 с химиотерапией на основе платины или без нее.
• Участники должны иметь как минимум 1 поддающееся измерению поражение в соответствии с Критериями оценки ответа при солидных опухолях (RECIST) v1.1. Опухолевые поражения, которые были облучены за ≥4 недель до начала лечения и впоследствии имели подтвержденное прогрессирование, могут быть выбраны в качестве целевых поражений при отсутствии поддающихся измерению поражений, которые не подвергались облучению.

• Участники, чьи лабораторные данные при скрининге соответствуют следующим критериям:

  • Абсолютное количество нейтрофилов ≥1,5 × 109/л
  • Тромбоциты ≥100 × 109/л
  • Гемоглобин ≥8 г/дл без переливания в течение 7 дней
  • Альбумин ≥3 г/дл
  • Количество лимфоцитов ≥0,5 × 109/л
  • Билирубин сыворотки ≤1,5 ​​× верхняя граница нормы (ВГН) или ≤ 3,0 × ВГН для пациентов с синдромом Жильбера
  • АСТ и АЛТ ≤ 2x верхняя граница нормы (ВГН)
  • Международное нормализационное отношение (МНО) <1,5, если пациент не принимает антикоагулянты, или МНО <3 после завершения титрования дозы, если пациент принимает антикоагулянты.
  • Почечный клиренс, рассчитанный по скорости клубочковой фильтрации (рСКФ) с помощью модификации диеты при заболеваниях почек (MDRD). Уравнение исследования ≥50 мл/мин/1,73 м2.
• Лица детородного возраста (POCBP, определяемые как половозрелые лица, которым при рождении присвоен женский пол) должны иметь отрицательный сывороточный тест на беременность до включения в исследование. Женщины, не способные к деторождению, имели по крайней мере 12 месяцев непрерывной естественной (спонтанной) аменореи и соответствующий клинический профиль (например, соответствующий возрасту, наличие вазомоторных симптомов в анамнезе) или перенесли хирургическую двустороннюю овариэктомию, гистерэктомию или двустороннее удаление маточных труб. лигирование > 6 недель до скрининга.
• Лица, назначенные мужчинами при рождении, или лица, назначенные женщинами при рождении, участники: Лица, назначенные мужчинами при рождении, участники с партнерами детородного возраста и участники детородного потенциала должны использовать 2 формы приемлемой контрацепции, включая 1 барьерный метод, во время их участия в исследовании. и в течение 3 месяцев после последней дозы. Лица, которым при рождении были назначены участники мужского пола, также должны воздерживаться от донорства спермы во время их участия в исследовании и в течение 12 месяцев после последней дозы исследуемого препарата.
• Участники должны быть в состоянии проглотить и удержать лекарство, введенное перорально.

Критерий исключения:

• Анамнез (≤1 года) или наличие гематологических злокачественных новообразований, за исключением стабильного ХЛЛ.
• История (≤1 года) другого рака, гистологически отличного от изучаемого рака, за исключением карциномы шейки матки in situ, протоковой карциномы in situ, интраэпителиальной неоплазии предстательной железы, поверхностных неинвазивных опухолей мочевого пузыря или радикально леченной стадии I немеланомы рак кожи.
• Известная серьезная аллергия на ладариксин, соторасиб или вспомогательные вещества (например, микрокристаллическую целлюлозу).
• В анамнезе (≤6 месяцев до начала лечения исследуемыми препаратами) тяжелое аутоиммунное заболевание (включая ≥ 3 степени или рецидивирующие 2 степени иммунозависимые НЯ, связанные с предшествующей иммуноонкологической терапией) или аутоиммунное заболевание, требующее хронического лечения системными кортикостероидами при иммуносупрессивной терапии. дозы (преднизолон >10 мг/день или эквивалент).
• Метастазы в головной или спинной мозг, за исключением случаев хирургического лечения или хирургического лечения в сочетании с лучевой терапией или только лучевой терапией, при отсутствии клинических признаков прогрессирования или кровоизлияния в течение ≤7 дней до начала лечения исследуемыми препаратами и при отсутствии системных кортикостероидов в течение ≥7 дней. дней до начала лечения исследуемыми препаратами.
• История (≤6 месяцев до начала лечения исследуемыми препаратами) перикардита (любой степени) или перикардиального выпота (степень ≥2).
• Интерстициальное заболевание легких в анамнезе, лучевой пневмонит, требующий лечения стероидами, идиопатический легочный фиброз, медикаментозный пневмонит, идиопатический пневмонит или организующаяся пневмония.
• Активная инфекция, требующая системного лечения в начале лечения в этом испытании. Требуется период вымывания в течение 7 дней после последней дозы антибиотиков перед первой дозой исследуемого препарата.

• Серопозитивный статус в отношении вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) в анамнезе в любое время до начала лечения, определяемый наличием антител против ВИЧ-1 или против ВИЧ-2.

  -- Примечание. Тестирование на серопозитивный статус во время скрининга будет проводиться по усмотрению исследователя у участников без ранее сообщенных результатов.

• Имеет активную инфекцию гепатита В или гепатита С.

  • Примечание. Допускаются участники с гепатитом В (HepBsAg+), которые имеют контролируемую инфекцию (ДНК-полимеразная цепная реакция (ПЦР) вируса гепатита В в сыворотке, которая ниже предела обнаружения). Участники с контролируемыми инфекциями должны проходить периодический мониторинг ДНК вируса гепатита В.
  • Примечание. В исследование могут быть включены участники с положительным результатом на антитела к вирусу гепатита С (HCV Ab+), у которых имеется контролируемая инфекция (неопределяемая РНК ВГС с помощью ПЦР либо спонтанно, либо в ответ на успешный предшествующий курс анти-ВГС-терапии). Участники с контролируемыми инфекциями должны проходить периодический мониторинг РНК ВГС у каждого лечащего врача.

• В анамнезе (≤6 месяцев до начала лечения) любые тяжелые и/или неконтролируемые медицинские состояния или другие состояния, которые, по мнению исследователя и спонсора, могли повлиять на участие пациента в исследовании, такие как:

  • Незлокачественные заболевания, которые не поддаются контролю или контроль над которыми может быть поставлен под угрозу данным исследуемым лечением.
  • Незлокачественное декомпенсированное заболевание печени.
  • Значительные желудочно-кишечные аномалии или хронические заболевания, в том числе неспособность проглотить лекарственный продукт, замедленное опорожнение желудка, хроническая активная болезнь Крона, требующая стероидной терапии в любой дозе, рефрактерная тошнота и рвота и/или предшествующие хирургические вмешательства, влияющие на всасывание или потребность во внутривенном питании .
• История (≤6 месяцев до начала лечения исследуемыми препаратами) любого из следующего: острый инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия, коронарное шунтирование или нарушение мозгового кровообращения.

• Участники с нарушением функции сердца или клинически значимыми сердечными заболеваниями, включая любое из следующего:

  • Значительные желудочковые или суправентрикулярные аритмии (подходят пациенты с синусовой аритмией или хронической мерцательной аритмией с контролируемой частотой при отсутствии других сердечных аномалий).
  • Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) <50%, оцененная с помощью эхокардиограммы (ЭХО) или многоканального сканирования (MUGA) в течение 6 месяцев до начала лечения исследуемыми препаратами и при скрининге.
  • Брадикардия в покое (<50 ударов в минуту), определяемая как среднее значение 3 значений частоты сердечных сокращений из полученных скрининговых трехкратных электрокардиограмм (ЭКГ) в 12 отведениях.
  • Другие клинически значимые заболевания сердца, такие как застойная сердечная недостаточность, класс II-IV по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации.
• Участники с интервалом QT> 470 мс при скрининге с использованием формулы Фридериции (QTcF), определяемой как среднее значение 3 значений QTcF из трехкратной скрининговой ЭКГ.
• Известный анамнез (≤6 месяцев до начала лечения исследуемыми препаратами) значительного воспалительного заболевания глаз, центральной серозной ретинопатии, увеита или признаки окклюзии вен сетчатки (ОВС) или текущие факторы риска ВВС (например, неконтролируемая глаукома или офтальмологическая недостаточность). артериальная гипертензия, наличие в анамнезе гипервязкости или синдрома гиперкоагуляции).
• Участники, испытывающие неразрешенную токсичность> 1 степени до начала лечения исследуемым препаратом, за исключением выпадения волос (алопеции), нейропатии 2 степени разрешены, если исследователь разрешает и медицинский наблюдатель дает письменное разрешение.
• Участники с нервно-мышечными расстройствами, связанными с повышенным уровнем креатинкиназы (CK) (например, воспалительные миопатии, мышечная дистрофия, боковой амиотрофический склероз, спинальная мышечная атрофия).
• Злокачественная билиарная обструкция в анамнезе (≤6 мес до начала лечения исследуемыми препаратами), за исключением пациентов с функционирующим билиарным стентом.
• Лица, которые беременны или кормят грудью.
• Получил или получит живую вакцину в течение 30 дней до первого введения исследуемого препарата. Разрешены вакцины против сезонного гриппа, не содержащие живой вакцины.
• Имеет известные психические расстройства или расстройства, связанные со злоупотреблением психоактивными веществами, которые могут помешать сотрудничеству в соответствии с требованиями судебного разбирательства.
• Является ли на момент подписания информированного согласия постоянным потребителем (включая «рекреационное употребление») любых запрещенных наркотиков или имел недавнюю историю (в течение последнего года) злоупотребления психоактивными веществами (включая алкоголь).
• Известная или предполагаемая гиперчувствительность к активному фармацевтическому ингредиенту, нестероидным противовоспалительным препаратам или любому вспомогательному веществу исследуемых лекарственных средств (например, лактоза и кроскармеллоза), а также пациентам с врожденной недостаточностью лактазы, галактоземией или непереносимостью глюкозо-галактозы.
• История лечения ингибиторами KRAS.
• Аллогенная трансплантация костного мозга или паренхиматозных органов в анамнезе.
• Использование системных противоопухолевых препаратов (за исключением антиандрогенной терапии при раке предстательной железы, терапии костных метастазов или гиперкальциемии, связанной с раком) или исследуемого препарата запрещено ≤28 дней для биопрепаратов и внутривенной химиотерапии или ≤14 дней или 2 периода полувыведения для малых молекул , в зависимости от того, что дольше, до первой дозы ладариксина.
• История лучевой терапии ≤7 дней до первой дозы ладариксина.
• Использование препаратов, которые, как известно, являются умеренными или сильными ингибиторами или индукторами CYP3A4 или чувствительными субстратами CYP3A4 с узким терапевтическим индексом, запрещено за ≤14 дней до начала лечения исследуемым препаратом до визита в конце лечения. Некоторые из этих препаратов могут быть разрешены по усмотрению исследователя после письменного разрешения медицинского наблюдателя.
• Лечение препаратами, метаболизируемыми CYP2C9, с узким терапевтическим диапазоном [например, фенитоин, варфарин и высокие дозы амитриптилина (> 50 мг/день)].
• Использование растительных препаратов и добавок, которые, как известно, являются умеренными или сильными ингибиторами или индукторами CYP3A4 или чувствительными субстратами CYP3A4 с узким терапевтическим индексом, запрещено за ≤14 дней до начала лечения исследуемым препаратом до визита в конце лечения. Эти лекарственные травы включают, но не ограничиваются: зверобой, каннабис (включая «медицинскую марихуану»), кава, эфедра (ма хуанг), гингко билоба, дегидроэпиандростерон (ДГЭА), йохимбе, пальметто и женьшень.
• В анамнезе (≤28 дней до начала лечения исследуемыми препаратами) серьезное хирургическое вмешательство или травма или вероятность того, что потребуется хирургическое вмешательство в любое время до окончательного прекращения лечения (значительность будет определяться исследователем после консультации с медицинским наблюдателем) .
• Участники, которые начинают прием эритропоэтина или Г-КСФ, пегфилграстима или филграстима ≤2 недель до начала лечения исследуемым препаратом.
• История (≤1 недели до первой дозы ладариксина) переливания цельной крови, эритроцитов или пакетов тромбоцитов.
• История (≤2 недели до начала лечения исследуемыми препаратами) препаратов с известным риском Torsades de Pointes (сердечная аритмия из-за лекарственного удлинения интервала QTc).
• Использование антагонистов Н2-рецепторов, ингибиторов протонной помпы и/или внутрипросветных антацидов в течение 3 дней или 5 периодов полувыведения (в зависимости от того, что дольше) до начала приема ладариксина.