Ladarixine avec sotorasib dans le NSCLC avancé - Phase I

Critère d'intégration:

• Consentement éclairé écrit, conformément aux directives locales, signé et daté par le participant avant l'exécution de toute procédure, échantillonnage ou analyse spécifique à l'étude.
• Le participant doit avoir ≥ 18 ans au moment de la signature du formulaire de consentement éclairé (ICF).
• Score d'état de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1.
• Diagnostic histologiquement confirmé de NSCLC (squameux ou non squameux).
• Patients atteints d'un CBNPC métastatique ou localement avancé qui ne sont pas candidats à une chirurgie curative ou à une radiothérapie curative.
• Ne pas avoir de mutation du récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR), de translocation de la kinase du lymphome anaplasique (ALK), de réarrangement pendant la transfection (RET), de ROS1 ou d'autres altérations moléculaires pouvant être traitées avec des agents ciblés approuvés par la FDA.
• Les patients doivent avoir une documentation sur la présence de la mutation KRASG12C dans le tissu tumoral.
• Les patients doivent avoir démontré une progression de la maladie après un traitement par anti-PD (L)-1 avec ou sans chimiothérapie à base de platine.
• Les participants doivent avoir au moins 1 lésion mesurable telle que définie par les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST) v1.1. Les lésions tumorales qui ont été irradiées ≥ 4 semaines avant le début du traitement, et qui ont par la suite eu une progression documentée, peuvent être choisies comme lésions cibles en l'absence de lésions mesurables qui n'ont pas été irradiées.

• Participants dont les données de laboratoire lors du dépistage répondent aux critères suivants :

  • Nombre absolu de neutrophiles ≥1,5 × 109/L
  • Plaquettes ≥100 × 109/L
  • Hémoglobine ≥8 g/dL sans transfusion dans les 7 jours
  • Albumine ≥3 g/dL
  • Numération lymphocytaire ≥0,5 × 109/L
  • Bilirubine sérique ≤ 1,5 × limite supérieure de la normale (LSN) ou ≤ 3,0 × LSN pour les sujets atteints du syndrome de Gilbert
  • AST et ALT ≤ 2x la limite supérieure de la normale (LSN)
  • Rapport international de normalisation (INR) <1,5 si le patient ne prend pas d'anticoagulants, ou INR <3 après la titration de la dose si le patient est sous anticoagulants.
  • Clairance rénale en tant que débit de filtration glomérulaire estimé (eGFR) par l'équation de l'étude Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) ≥ 50 mL/min/1,73 m2.
• Les personnes en âge de procréer (POCBP, définies comme une personne sexuellement mature assignée à une femme à la naissance) doivent avoir un test de grossesse sérique négatif avant l'entrée à l'étude. Les femmes en âge de procréer auront eu au moins 12 mois continus d'aménorrhée naturelle (spontanée) et un profil clinique approprié (par exemple, adapté à l'âge, antécédents de symptômes vasomoteurs), ou auront subi une ovariectomie bilatérale chirurgicale, une hystérectomie ou une intervention tubaire bilatérale ligature> 6 semaines avant le dépistage.
• Personnes désignées de sexe masculin à la naissance ou personnes désignées de sexe féminin à la naissance : Les personnes désignées participants de sexe masculin à la naissance avec des partenaires en âge de procréer et les participants en âge de procréer sont tenus d'utiliser 2 formes de contraception acceptables, dont 1 méthode de barrière, pendant leur participation à l'étude et pendant 3 mois après la dernière dose. Les personnes désignées comme participants de sexe masculin à la naissance doivent également s'abstenir de donner du sperme pendant leur participation à l'étude et pendant 12 mois après la dernière dose de médicament à l'étude.
• Les participants doivent être capables d'avaler et de retenir les médicaments administrés par voie orale.

Critère d'exclusion:

• Antécédents (≤1 ans) ou présence d'hémopathies malignes sauf LLC stable.
• Antécédents (≤ 1 an) d'autres cancers histologiquement distincts des cancers à l'étude, à l'exception du carcinome du col de l'utérus in situ, du carcinome canalaire in situ, de la néoplasie intraépithéliale prostatique, des tumeurs superficielles non invasives de la vessie ou des non-mélanomes de stade I traités curativement cancer de la peau.
• Allergie grave connue à la ladarixine, au sotorasib ou à des excipients (par exemple, la cellulose microcristalline).
• Antécédents (≤ 6 mois avant le début du traitement avec les médicaments à l'étude) de maladie auto-immune sévère (y compris des EI liés au système immunitaire de grade 3 ou de grade 2 récurrents d'un traitement immuno-oncologique antérieur) ou d'une maladie auto-immune nécessitant un traitement chronique aux corticostéroïdes systémiques au stade immunosuppresseur doses (prednisone > 10 mg/jour ou équivalent).
• Métastases cérébrales ou vertébrales, sauf si elles sont traitées par chirurgie ou chirurgie plus radiothérapie ou radiothérapie seule, sans preuve clinique de progression ou d'hémorragie pendant ≤ 7 jours avant le début du traitement avec les médicaments à l'étude, et n'a reçu aucun corticostéroïde systémique pendant ≥ 7 jours avant le début du traitement avec les médicaments à l'étude.
• Antécédents (≤6 mois avant le début du traitement avec les médicaments à l'étude) de péricardite (tout grade) ou d'épanchement péricardique (grade ≥2).
• Antécédents de maladie pulmonaire interstitielle, de pneumopathie radique nécessitant un traitement aux stéroïdes, de fibrose pulmonaire idiopathique, de pneumopathie d'origine médicamenteuse, de pneumonie idiopathique ou de pneumonie organisée.
• Infection active nécessitant un traitement systémique au début du traitement dans cet essai. Une période de sevrage de 7 jours après la dernière dose d'antibiotiques avant la première dose du médicament à l'étude est nécessaire.

• Antécédents de statut séropositif pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) à tout moment avant le début du traitement, déterminé par la présence d'anticorps anti-VIH-1 ou anti-VIH-2.

  -- Remarque : Le test de séropositivité pendant le dépistage sera à la discrétion de l'investigateur chez les participants sans résultats précédemment rapportés.

• A une hépatite B active ou une infection à l'hépatite C.

  • Remarque : Les participants atteints d'hépatite B (HepBsAg+) qui ont une infection contrôlée (réaction en chaîne de l'ADN polymérase (PCR) du virus de l'hépatite B sérique en dessous de la limite de détection) sont autorisés. Les participants avec des infections contrôlées doivent subir une surveillance périodique de l'ADN du virus de l'hépatite B.
  • Remarque : Les participants qui sont positifs pour les anticorps du virus de l'hépatite C (VHC Ac+), qui ont une infection contrôlée (ARN du VHC indétectable par PCR, soit spontanément, soit en réponse à un traitement antérieur réussi d'un traitement anti-VHC) peuvent être inscrits à l'étude. Les participants dont les infections sont contrôlées doivent subir une surveillance périodique de l'ARN du VHC par le médecin traitant.

• Antécédents (≤ 6 mois avant le début du traitement) de toute condition médicale grave et/ou non contrôlée ou d'autres conditions qui, de l'avis de l'investigateur et du promoteur, pourraient affecter la participation du patient à l'étude, telles que :

  • Maladies non malignes non contrôlées ou dont le contrôle peut être compromis par ce traitement à l'étude.
  • Maladie hépatique décompensée non maligne.
  • Anomalies gastro-intestinales importantes ou affection chronique, y compris incapacité à avaler le produit formulé, vidange gastrique retardée, maladie de Crohn active chronique nécessitant une corticothérapie à n'importe quelle dose, nausées et vomissements réfractaires et/ou interventions chirurgicales antérieures affectant l'absorption ou la nécessité d'une alimentation intraveineuse .
• Antécédents (≤ 6 mois avant le début du traitement avec les médicaments à l'étude) de l'un des éléments suivants : infarctus aigu du myocarde, angor instable, pontage aortocoronarien ou accident vasculaire cérébral.

• Les participants qui ont une fonction cardiaque altérée ou des maladies cardiaques cliniquement significatives, y compris l'un des éléments suivants :

  • Arythmies ventriculaires ou supraventriculaires importantes (les patients présentant une arythmie sinusale ou une fibrillation auriculaire chronique à fréquence contrôlée en l'absence d'autres anomalies cardiaques sont éligibles).
  • Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) < 50 % évaluée par échocardiogramme (ECHO) ou analyse d'acquisition multiportée (MUGA) dans les 6 mois précédant le début du traitement avec les médicaments à l'étude et lors du dépistage.
  • Bradycardie au repos (<50 battements par minute) déterminée comme la moyenne de 3 valeurs de fréquence cardiaque à partir des électrocardiogrammes (ECG) à 12 dérivations en triple de dépistage obtenus.
  • Autres maladies cardiaques cliniquement significatives telles que l'insuffisance cardiaque congestive Classe II-IV de la New York Heart Association.
• Participants avec un intervalle QT> 470 msec lors du dépistage à l'aide de la formule de Fridericia (QTcF), déterminée comme la moyenne de 3 valeurs QTcF à partir de l'ECG de dépistage en triple.
• Antécédents connus (≤ 6 mois avant le début du traitement avec les médicaments à l'étude) de maladie oculaire inflammatoire importante, de rétinopathie séreuse centrale, d'uvéite ou de signes d'occlusion de la veine rétinienne (OVR) ou de facteurs de risque actuels d'OVR (par exemple, glaucome non contrôlé ou troubles oculaires hypertension, antécédents d'hyperviscosité ou de syndrome d'hypercoagulabilité).
• - Participants présentant une toxicité non résolue de grade> 1 avant le début du traitement avec le médicament à l'étude, à l'exception de la perte de cheveux (alopécie), une neuropathie de grade 2 est autorisée si l'investigateur le permet et une approbation écrite est accordée par le moniteur médical.
• Participants atteints de troubles neuromusculaires associés à une élévation de la créatine kinase (CK) (par exemple, myopathies inflammatoires, dystrophie musculaire, sclérose latérale amyotrophique, amyotrophie spinale).
• Antécédents (≤ 6 mois avant le début du traitement avec les médicaments à l'étude) d'obstruction biliaire maligne, sauf pour les patients porteurs d'un stent biliaire fonctionnel.
• Les personnes enceintes ou qui allaitent.
• A reçu ou recevra un vaccin vivant dans les 30 jours précédant la première administration du médicament à l'étude. Les vaccins contre la grippe saisonnière qui ne contiennent pas de vaccin vivant sont autorisés.
• A connu des troubles psychiatriques ou de toxicomanie qui interféreraient avec la coopération avec les exigences de l'essai.
• Est, au moment de la signature du consentement éclairé, un utilisateur régulier (y compris "l'usage récréatif") de toute drogue illicite ou a eu des antécédents récents (au cours de la dernière année) d'abus de substances (y compris l'alcool).
• Hypersensibilité connue ou suspectée au principe pharmaceutique actif, aux anti-inflammatoires non stéroïdiens ou à tout excipient des médicaments expérimentaux (par ex. lactose et croscarmellose) ainsi que les patients présentant un déficit congénital en lactase, une galactosémie ou une intolérance au glucose-galactose.
• Antécédents de traitement par inhibiteurs de KRAS.
• Antécédents de greffe allogénique de moelle osseuse ou d'organe solide.
• L'utilisation d'un agent anticancéreux systémique (sauf pour le traitement antiandrogène du cancer de la prostate, le traitement des métastases osseuses ou de l'hypercalcémie liée au cancer) ou d'un médicament expérimental est interdite ≤28 jours pour les produits biologiques et la chimiothérapie intraveineuse, ou ≤14 jours ou 2 demi-vies pour les petites molécules , selon la durée la plus longue, avant la première dose de ladarixine.
• Antécédents de radiothérapie ≤ 7 jours avant la première dose de ladarixine.
• L'utilisation de médicaments connus pour être des inhibiteurs ou des inducteurs modérés ou puissants du CYP3A4 ou des substrats sensibles du CYP3A4 avec un index thérapeutique étroit est interdite ≤ 14 jours avant le début du traitement avec le médicament à l'étude jusqu'à la visite de fin de traitement. Certains de ces médicaments peuvent être autorisés à la discrétion de l'investigateur après approbation écrite du moniteur médical.
• Traitement avec des médicaments métabolisés par le CYP2C9 avec un index thérapeutique étroit [c'est-à-dire la phénytoïne, la warfarine et une dose élevée d'amitriptyline (> 50 mg/jour)].
• L'utilisation de médicaments à base de plantes et de suppléments connus pour être des inhibiteurs ou des inducteurs modérés ou puissants du CYP3A4 ou des substrats sensibles du CYP3A4 avec un index thérapeutique étroit est interdite ≤ 14 jours avant le début du traitement avec le médicament à l'étude jusqu'à la visite de fin de traitement. Ces médicaments à base de plantes comprennent, mais sans s'y limiter : le millepertuis, le cannabis (y compris la « marijuana médicale »), le kava, l'éphédra (ma huang), le gingko biloba, la déhydroépiandrostérone (DHEA), le yohimbe, le palmier nain et le ginseng.
• Antécédents (≤ 28 jours avant le début du traitement avec les médicaments à l'étude) de chirurgie majeure ou de traumatisme ou probabilité de nécessiter une intervention chirurgicale à tout moment jusqu'à l'arrêt définitif du traitement (l'importance sera déterminée par l'investigateur après consultation du moniteur médical) .
• Participants qui commencent l'érythropoïétine ou le G-CSF, le pegfilgrastim ou le filgrastim ≤ 2 semaines avant le début du traitement avec le médicament à l'étude.
• Antécédents (≤ 1 semaine avant la première dose de ladarixine) de transfusion de sang total, de globules rouges ou de plaquettes.
• Antécédents (≤ 2 semaines avant le début du traitement avec les médicaments à l'étude) de médicaments présentant un risque connu de torsades de pointes (arythmie cardiaque due à un allongement de l'intervalle QTc induit par le médicament).
• Utilisation d'antagonistes des récepteurs H2, d'inhibiteurs de la pompe à protons et/ou d'antiacides intraluminaux dans les 3 jours ou 5 demi-vies (selon la plus longue) avant de commencer la ladarixine.