Ladarixin med Sotorasib ved avansert NSCLC - Fase I

Inklusjonskriterier:

• Skriftlig informert samtykke, i henhold til lokale retningslinjer, signert og datert av deltakeren før utførelse av studiespesifikke prosedyrer, prøvetaking eller analyser.
• Deltakeren må være ≥18 år på tidspunktet for undertegning av skjemaet for informert samtykke (ICF).
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) resultatstatusscore på 0 eller 1.
• Histologisk bekreftet diagnose av NSCLC (squamous eller nonsquamous).
• Pasienter med metastatisk eller lokalt avansert NSCLC som ikke er kandidater for kurativ kirurgi eller kurativ stråling.
• Ikke ha en epidermal vekstfaktorreseptor (EGFR) mutasjon, anaplastisk lymfomkinase (ALK) translokasjon, omorganisert under transfeksjon (RET), ROS1 eller andre handlingsbare molekylære endringer som kan behandles med FDA-godkjente målrettede midler.
• Pasienter må ha dokumentasjon på tilstedeværelse av KRASG12C-mutasjon i tumorvev.
• Pasienter må ha vist progresjon av sykdom etter behandling med anti-PD (L)-1 med eller uten platinabasert kjemoterapi.
• Deltakerne må ha minst 1 målbar lesjon som definert av responsevalueringskriterier i solide svulster (RECIST) v1.1. Tumorlesjoner som er bestrålet ≥4 uker før behandlingsstart, og som i etterkant har hatt dokumentert progresjon, kan velges som mållesjoner i fravær av målbare lesjoner som ikke er bestrålet.

• Deltakere hvis laboratoriedata ved screening oppfyller følgende kriterier:

  • Absolutt nøytrofiltall ≥1,5 × 109/L
  • Blodplater ≥100 × 109/L
  • Hemoglobin ≥8 g/dL uten transfusjon innen 7 dager
  • Albumin ≥3 g/dL
  • Lymfocyttantall ≥0,5 × 109/L
  • Serumbilirubin ≤1,5 ​​× øvre normalgrense (ULN), eller ≤ 3,0 × ULN for personer med Gilberts syndrom
  • AST og ALT ≤ 2x øvre normalgrense (ULN)
  • International normalization ratio (INR) <1,5 dersom pasienten ikke er på antikoagulantia, eller INR <3 etter fullført dosetitrering dersom pasienten er på antikoagulantia.
  • Renal clearance som estimert glomerulær filtrasjonshastighet (eGFR) ved modifikasjon av diett ved nyresykdom (MDRD) Studieligning ≥50 ml/min/1,73m2.
• Personer i fertil alder (POCBP, definert som en seksuelt moden person tildelt kvinne ved fødselen) må ha en negativ serumgraviditetstest før studiestart. Kvinner i ikke-fertil alder vil ha hatt minst 12 sammenhengende måneder med naturlig (spontan) amenoré, og en passende klinisk profil (f.eks. aldersegnet, historie med vasomotoriske symptomer), eller ha hatt kirurgisk bilateral ooforektomi, hysterektomi eller bilateral tubal. ligering >6 uker før screening.
• Personer tildelt mannlige ved fødselen eller personer tildelt kvinnelige ved fødselen deltakere: Personer tildelt mannlige ved fødselen deltakere med partnere i fertil potensial og deltakere i fertil alder er pålagt å bruke 2 former for akseptabel prevensjon, inkludert 1 barrieremetode, under sin deltakelse i studien og i 3 måneder etter siste dose. Personer som tildeles mannlige deltakere ved fødselen må også avstå fra å donere sæd under sin deltakelse i studien og i 12 måneder etter siste dose med studiemedisin.
• Deltakerne må kunne svelge og beholde oralt administrert medisin.

Ekskluderingskriterier:

• Anamnese (≤1 år) eller tilstedeværelse av hematologiske maligniteter unntatt stabil KLL.
• Anamnese (≤1 år) med annen kreft som er histologisk forskjellig fra kreftformene som studeres, bortsett fra cervical carcinoma in situ, ductal carcinoma in situ, prostatisk intraepitelial neoplasi, overfladiske ikke-invasive blæresvulster eller kurativt behandlet stadium I ikke-melanom hudkreft.
• Kjent alvorlig allergi mot ladarixin, sotorasib eller hjelpestoffer (f.eks. mikrokrystallinsk cellulose).
• Anamnese (≤6 måneder før oppstart av behandling med studiemedikamentene) med alvorlig autoimmun sykdom (inkludert ≥ grad 3 eller tilbakevendende grad 2 immunrelaterte bivirkninger av tidligere immunonkologisk terapi) eller autoimmun lidelse som krever kronisk systemisk kortikosteroidbehandling ved immunsuppressiv behandling. doser (prednison >10 mg/dag eller tilsvarende).
• Hjerne- eller spinalmetastaser, unntatt dersom de behandles ved kirurgi eller kirurgi pluss strålebehandling eller strålebehandling alene, uten kliniske tegn på progresjon eller blødning i ≤7 dager før behandlingsstart med studiemedikamentene, og har ikke mottatt noen systemiske kortikosteroider i ≥7 dager før oppstart av behandling med studiemedikamentene.
• Anamnese (≤6 måneder før oppstart av behandling med studiemedikamentene) med perikarditt (hvilken grad som helst) eller perikardiell effusjon (grad ≥2).
• Anamnese med interstitiell lungesykdom, strålingspneumonitt som krevde steroidbehandling, idiopatisk lungefibrose, medikamentindusert pneumonitt, idiopatisk pneumonitt eller organiserende lungebetennelse.
• Aktiv infeksjon som krever systemisk behandling ved behandlingsstart i denne studien. En utvaskingsperiode på 7 dager etter siste dose antibiotika før første dose av studiemedikamentet er nødvendig.

• Anamnese med seropositiv status for humant immunsviktvirus (HIV) når som helst før behandlingsstart, bestemt av tilstedeværelsen av anti-HIV-1 eller anti-HIV-2 antistoffer.

  -- Merk: Testing for seropositiv status under screening vil være etter etterforskerens skjønn hos deltakere uten tidligere rapporterte resultater.

• Har aktiv hepatitt B, eller hepatitt C-infeksjon.

  • Merk: Deltakere med hepatitt B (HepBsAg+) som har kontrollert infeksjon (serum hepatitt B virus DNA polymerase kjedereaksjon (PCR) som er under deteksjonsgrensen) er tillatt. Deltakere med kontrollerte infeksjoner må gjennomgå periodisk overvåking av hepatitt B-virus-DNA.
  • Merk: Deltakere som er hepatitt C-virus-antistoff-positive (HCV Ab+), som har kontrollert infeksjon (upåviselig HCV-RNA ved PCR, enten spontant eller som svar på et vellykket tidligere kurs med anti-HCV-behandling) kan bli registrert i studien. Deltakere med kontrollerte infeksjoner må gjennomgå periodisk overvåking av HCV RNA per behandlende lege.

• Anamnese (≤ 6 måneder før behandlingsstart) med alvorlige og/eller ukontrollerte medisinske tilstander eller andre tilstander som, etter etterforskerens og sponsorens oppfatning, kan påvirke pasientens deltakelse i studien, for eksempel:

  • Ikke-maligne sykdommer som er ukontrollerte eller hvis kontroll kan bli satt i fare av denne studiebehandlingen.
  • Ikke-malign dekompensert leversykdom.
  • Betydelige gastrointestinale abnormiteter eller en kronisk tilstand, inkludert manglende evne til å svelge det formulerte produktet, forsinket gastrisk tømming, kronisk aktiv Crohns sykdom som krever steroidbehandling uansett dose, refraktær kvalme og oppkast og/eller tidligere kirurgiske prosedyrer som påvirker absorpsjon eller behov for intravenøs alimentasjon .
• Anamnese (≤6 måneder før oppstart av behandling med studiemedikamentene) med noen av følgende: akutt hjerteinfarkt, ustabil angina pectoris, koronar bypassgraft eller cerebrovaskulær ulykke.

• Deltakere som har nedsatt hjertefunksjon eller klinisk signifikante hjertesykdommer, inkludert noen av følgende:

  • Betydelige ventrikulære eller supraventrikulære arytmier (pasienter med sinusarytmi eller kronisk frekvenskontrollert atrieflimmer i fravær av andre hjerteabnormaliteter er kvalifisert).
  • Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) <50 % vurdert ved ekkokardiogram (ECHO) eller multigated acquisition scan (MUGA) innen 6 måneder før oppstart av behandling med studiemedikamentene og ved screening.
  • Hvilebradykardi (<50 slag per minutt) bestemt som gjennomsnittet av 3 hjertefrekvensverdier fra screening triplikat 12-avlednings elektrokardiogrammer (EKG) oppnådd.
  • Annen klinisk signifikant hjertesykdom som kongestiv hjertesvikt New York Heart Association klasse II-IV.
• Deltakere med QT-intervall >470 msek ved screening ved bruk av Fridericias formel (QTcF), bestemt som gjennomsnittet av 3 QTcF-verdier fra screening triplikat EKG.
• Kjent anamnese (≤6 måneder før behandlingsstart med studiemedikamentene) med signifikant inflammatorisk øyesykdom, sentral serøs retinopati, uveitt eller tegn på retinal veneokklusjon (RVO) eller aktuelle risikofaktorer for RVO (f.eks. ukontrollert glaukom eller okulært stær) hypertensjon, historie med hyperviskositet eller hyperkoagulabilitetssyndrom).
• Deltakere som opplever uavklart grad >1 toksisitet før behandlingsstart med studiemedikamentet bortsett fra hårtap (alopecia), grad 2 nevropati er tillatt dersom etterforskeren tillater det og skriftlig godkjenning er gitt av den medisinske monitoren.
• Deltakere som har nevromuskulære lidelser som er assosiert med forhøyet kreatinkinase (CK) (f.eks. inflammatoriske myopatier, muskeldystrofi, amyotrofisk lateral sklerose spinal muskelatrofi).
• Anamnese (≤6 måneder før behandlingsstart med studiemedikamentene) med ondartet biliær obstruksjon, bortsett fra pasienter med fungerende gallestent.
• Personer som er gravide eller ammer.
• Har mottatt eller vil motta en levende vaksine innen 30 dager før første administrasjon av studiemedisin. Sesonginfluensavaksiner som ikke inneholder levende vaksine er tillatt.
• Har kjente psykiatriske lidelser eller ruslidelser som vil forstyrre samarbeidet med kravene i rettssaken.
• Er på tidspunktet for undertegning av informert samtykke en vanlig bruker (inkludert "rekreasjonsbruk") av ulovlige stoffer eller har en nylig historie (i løpet av det siste året) med rusmisbruk (inkludert alkohol).
• Kjent eller mistenkt overfølsomhet overfor den aktive farmasøytiske ingrediensen, ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler eller et hvilket som helst hjelpestoff av undersøkelsesmedisinene (f. laktose og kroskarmellose) samt pasienter med medfødt laktasemangel, galaktosemi eller glukose-galaktoseintoleranse.
• Historie om behandling med KRAS-hemmere.
• Historie om en allogen benmarg eller solid organtransplantasjon.
• Bruk av systemisk kreftmiddel (bortsett fra antiandrogenbehandling for prostatakreft, terapi for skjelettmetastaser eller kreftrelatert hyperkalsemi) eller undersøkelsesmedisin er forbudt ≤28 dager for biologiske legemidler og intravenøs kjemoterapi, eller ≤14 dager eller 2 halveringstider for små molekyler , avhengig av hva som er lengst, før den første dosen av ladarixin.
• Anamnese med strålebehandling ≤7 dager før første dose ladarixin.
• Bruk av legemidler som er kjent for å være moderate eller sterke CYP3A4-hemmere eller -induktorer eller sensitive CYP3A4-substrater med en smal terapeutisk indeks er forbudt ≤14 dager før behandlingsstart med studiemedisinen frem til avsluttet behandlingsbesøk. Noen av disse medisinene kan tillates etter etterforskerens skjønn etter skriftlig godkjenning fra den medisinske overvåkeren.
• Behandling med legemidler metabolisert av CYP2C9 med en smal terapeutisk indeks [dvs. fenytoin, warfarin og høy dose amitriptylin (>50 mg/dag)].
• Bruk av urtemedisiner og kosttilskudd som er kjent for å være moderate eller sterke CYP3A4-hemmere eller -induktorer eller sensitive CYP3A4-substrater med en smal terapeutisk indeks er forbudt ≤14 dager før behandlingsstart med studiemedikamentet frem til avsluttet behandlingsbesøk. Disse urtemedisinene inkluderer, men er ikke begrenset til: johannesurt, cannabis (inkludert "medisinsk marihuana"), kava, ephedra (ma huang), gingko biloba, dehydroepiandrosteron (DHEA), yohimbe, sagpalmetto og ginseng.
• Anamnese (≤28 dager før oppstart av behandling med studiemedikamentene) med større operasjoner eller traumer eller sannsynlighet for å kreve kirurgi når som helst inntil permanent seponering av behandlingen (betydningen vil bli bestemt av etterforskeren etter samråd med medisinsk monitor) .
• Deltakere som starter erytropoietin eller G-CSF, pegfilgrastim eller filgrastim ≤2 uker før start av behandling med studiemedisinen.
• Anamnese (≤1 uker før første dose ladarixin) med transfusjon av fullblod, røde blodceller eller blodplatepakker.
• Anamnese (≤2 uker før oppstart av behandling med studiemedikamentene) med medisiner med kjent risiko for Torsades de Pointes (hjertearytmi på grunn av legemiddelindusert QTc-forlengelse).
• Bruk av H2-reseptorantagonister, protonpumpehemmere og/eller intraluminale syrenøytraliserende midler innen 3 dager eller 5 halveringstider (den som er lengst) før start med ladarixin.