Ladarixin con Sotorasib nel NSCLC avanzato - Fase I

Criterio di inclusione:

• Consenso informato scritto, secondo le linee guida locali, firmato e datato dal partecipante prima dell'esecuzione di qualsiasi procedura, campionamento o analisi specifici dello studio.
• Il partecipante deve avere ≥18 anni di età al momento della firma del modulo di consenso informato (ICF).
• Punteggio del performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0 o 1.
• Diagnosi istologicamente confermata di NSCLC (squamoso o non squamoso).
• Pazienti con NSCLC metastatico o localmente avanzato che non sono candidati a chirurgia curativa o radiazioni curative.
• Non avere una mutazione del recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR), traslocazione della chinasi del linfoma anaplastico (ALK), riarrangiamento durante la trasfezione (RET), ROS1 o altre alterazioni molecolari attivabili che possono essere trattate con agenti mirati approvati dalla FDA.
• I pazienti devono avere la documentazione della presenza della mutazione KRASG12C nel tessuto tumorale.
• I pazienti devono aver dimostrato una progressione della malattia dopo il trattamento con anti-PD (L)-1 con o senza chemioterapia a base di platino.
• I partecipanti devono avere almeno 1 lesione misurabile come definito dai criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST) v1.1. Le lesioni tumorali che sono state irradiate ≥4 settimane prima dell'inizio del trattamento e che hanno successivamente avuto una progressione documentata, possono essere scelte come lesioni target in assenza di lesioni misurabili che non sono state irradiate.

• Partecipanti i cui dati di laboratorio allo Screening soddisfano i seguenti criteri:

  • Conta assoluta dei neutrofili ≥1,5 × 109/L
  • Piastrine ≥100 × 109/L
  • Emoglobina ≥8 g/dL senza trasfusione entro 7 giorni
  • Albumina ≥3 g/dL
  • Conta dei linfociti ≥0,5 × 109/L
  • Bilirubina sierica ≤1,5 ​​× limite superiore della norma (ULN) o ≤ 3,0 × ULN per soggetti con sindrome di Gilbert
  • AST e ALT ≤ 2 volte il limite superiore della norma (ULN)
  • Rapporto internazionale di normalizzazione (INR) <1,5 se il paziente non è in terapia con anticoagulanti, o INR <3 dopo che la titolazione della dose è stata completata se il paziente è in terapia con anticoagulanti.
  • Clearance renale come velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) in base alla modifica della dieta nella malattia renale (MDRD) Equazione dello studio ≥50 mL/min/1,73 m2.
• Le persone in età fertile (POCBP, definita come persona sessualmente matura assegnata femmina alla nascita) devono sottoporsi a un test di gravidanza su siero negativo prima dell'ingresso nello studio. Le donne in età non fertile avranno avuto almeno 12 mesi continui di amenorrea naturale (spontanea) e un profilo clinico appropriato (ad es. legatura >6 settimane prima dello screening.
• Persone assegnate maschi alla nascita o persone assegnate femmine alla nascita partecipanti: le persone assegnate maschi alla nascita partecipanti con partner in età fertile e partecipanti in età fertile sono tenuti a utilizzare 2 forme di contraccezione accettabile, incluso 1 metodo di barriera, durante la loro partecipazione allo studio e per 3 mesi dopo l'ultima dose. Le persone assegnate ai partecipanti maschi alla nascita devono inoltre astenersi dal donare sperma durante la loro partecipazione allo studio e per 12 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio.
• I partecipanti devono essere in grado di deglutire e trattenere i farmaci somministrati per via orale.

Criteri di esclusione:

• Anamnesi (≤1 anni) o presenza di neoplasie ematologiche eccetto CLL stabile.
• Storia (≤1 anni) di altro tumore istologicamente distinto dai tumori in studio, ad eccezione del carcinoma cervicale in situ, del carcinoma duttale in situ, della neoplasia prostatica intraepiteliale, dei tumori della vescica superficiali non invasivi o dello stadio I non melanoma trattato in modo curativo cancro della pelle.
• Allergia grave nota a ladarixin, sotorasib o eccipienti (ad es. cellulosa microcristallina).
• Anamnesi (≤6 mesi prima dell'inizio del trattamento con i farmaci in studio) di grave malattia autoimmune (inclusi eventi avversi immuno-correlati di Grado ≥ 3 o ricorrenti di Grado 2 della precedente terapia immuno-oncologica) o malattia autoimmune che richiede un trattamento sistemico cronico con corticosteroidi a terapia immunosoppressiva dosi (prednisone >10 mg/giorno o equivalente).
• Metastasi cerebrali o spinali, eccetto se trattate con intervento chirurgico o intervento chirurgico più radioterapia o sola radioterapia, senza evidenza clinica di progressione o emorragia per ≤7 giorni prima dell'inizio del trattamento con i farmaci in studio e non ha ricevuto corticosteroidi sistemici per ≥7 giorni prima dell'inizio del trattamento con i farmaci in studio.
• Storia (≤6 mesi prima dell'inizio del trattamento con i farmaci in studio) di pericardite (qualsiasi grado) o versamento pericardico (grado ≥2).
• Storia di malattia polmonare interstiziale, polmonite da radiazioni che ha richiesto un trattamento con steroidi, fibrosi polmonare idiopatica, polmonite indotta da farmaci, polmonite idiopatica o polmonite organizzativa.
• Infezione attiva che richiede un trattamento sistemico all'inizio del trattamento in questo studio. È richiesto un periodo di sospensione di 7 giorni dopo l'ultima dose di antibiotici prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio.

• Storia di stato sieropositivo per il virus dell'immunodeficienza umana (HIV) in qualsiasi momento prima dell'inizio del trattamento come determinato dalla presenza di anticorpi anti-HIV-1 o anti-HIV-2.

  - Nota: il test per lo stato sieropositivo durante lo screening sarà a discrezione dello sperimentatore nei partecipanti senza risultati precedentemente riportati.

• Ha un'epatite B attiva o un'infezione da epatite C.

  • Nota: sono ammessi i partecipanti con epatite B (HepBsAg+) che hanno un'infezione controllata (reazione a catena della DNA polimerasi del virus dell'epatite B sierica (PCR) inferiore al limite di rilevamento). I partecipanti con infezioni controllate devono essere sottoposti a monitoraggio periodico del DNA del virus dell'epatite B.
  • Nota: i partecipanti che sono positivi agli anticorpi del virus dell'epatite C (HCV Ab+), che hanno un'infezione controllata (HCV RNA non rilevabile mediante PCR spontaneamente o in risposta a un precedente ciclo di terapia anti-HCV riuscito) possono essere arruolati nello studio. I partecipanti con infezioni controllate devono essere sottoposti a monitoraggio periodico dell'RNA dell'HCV da parte del medico curante.

• Anamnesi (≤6 mesi prima dell'inizio del trattamento) di eventuali condizioni mediche gravi e/o incontrollate o altre condizioni che, secondo l'opinione dello sperimentatore e dello sponsor, potrebbero influenzare la partecipazione del paziente allo studio come:

  • - Malattie non maligne che non sono controllate o il cui controllo può essere compromesso da questo trattamento in studio.
  • Malattia epatica scompensata non maligna.
  • Anomalie gastrointestinali significative o una condizione cronica, inclusa l'incapacità di deglutire il prodotto formulato, svuotamento gastrico ritardato, morbo di Crohn cronico attivo che richiede una terapia steroidea a qualsiasi dose, nausea e vomito refrattari e/o precedenti procedure chirurgiche che influenzano l'assorbimento o la necessità di alimentazione per via endovenosa .
• Storia (≤6 mesi prima dell'inizio del trattamento con i farmaci in studio) di uno qualsiasi dei seguenti: infarto miocardico acuto, angina pectoris instabile, innesto di bypass coronarico o incidente cerebrovascolare.

• - Partecipanti con funzionalità cardiaca compromessa o malattie cardiache clinicamente significative, tra cui uno dei seguenti:

  • Aritmie ventricolari o sopraventricolari significative (sono ammissibili pazienti con aritmia sinusale o fibrillazione atriale cronica a frequenza controllata in assenza di altre anomalie cardiache).
  • - Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) <50% valutata mediante ecocardiogramma (ECHO) o scansione di acquisizione multigated (MUGA) entro 6 mesi prima dell'inizio del trattamento con i farmaci in studio e allo screening.
  • Bradicardia a riposo (<50 battiti al minuto) determinata come media di 3 valori di frequenza cardiaca dagli elettrocardiogrammi a 12 derivazioni triplicati di screening (ECG) ottenuti.
  • Altre malattie cardiache clinicamente significative come l'insufficienza cardiaca congestizia Classe II-IV della New York Heart Association.
• - Partecipanti con intervallo QT> 470 msec allo screening utilizzando la formula di Fridericia (QTcF), determinata come media di 3 valori QTcF dall'ECG triplicato di screening.
• Storia nota (≤6 mesi prima dell'inizio del trattamento con i farmaci in studio) di malattia oculare infiammatoria significativa, retinopatia sierosa centrale, uveite o evidenza di occlusione della vena retinica (RVO) o fattori di rischio attuali per RVO (ad es. ipertensione, anamnesi di iperviscosità o sindrome da ipercoagulabilità).
• - Partecipanti che manifestano tossicità irrisolta di grado> 1 prima dell'inizio del trattamento con il farmaco in studio ad eccezione della perdita di capelli (alopecia), la neuropatia di grado 2 è consentita se lo sperimentatore lo consente e l'approvazione scritta è concessa dal monitor medico.
• - Partecipanti con disturbi neuromuscolari associati a livelli elevati di creatina chinasi (CK) (ad es. miopatie infiammatorie, distrofia muscolare, sclerosi laterale amiotrofica, atrofia muscolare spinale).
• Storia (≤6 mesi prima dell'inizio del trattamento con i farmaci in studio) di ostruzione biliare maligna, ad eccezione dei pazienti con uno stent biliare funzionante.
• Persone in gravidanza o allattamento.
• - Ha ricevuto o riceverà un vaccino vivo entro 30 giorni prima della prima somministrazione del farmaco in studio. Sono consentiti i vaccini contro l'influenza stagionale che non contengono vaccino vivo.
• Ha conosciuto disturbi psichiatrici o da abuso di sostanze che interferirebbero con la cooperazione con i requisiti del processo.
• È al momento della firma del consenso informato, un utente abituale (compreso "l'uso ricreativo") di droghe illecite o ha avuto una storia recente (nell'ultimo anno) di abuso di sostanze (incluso l'alcol).
• Ipersensibilità nota o sospetta al principio attivo farmaceutico, ai farmaci antinfiammatori non steroidei o a qualsiasi eccipiente dei medicinali sperimentali (ad es. lattosio e croscarmellosa) così come pazienti con deficit congenito di lattasi, galattosemia o intolleranza al glucosio-galattosio.
• Storia del trattamento con inibitori di KRAS.
• Anamnesi di midollo osseo allogenico o trapianto di organo solido.
• L'uso di agenti antitumorali sistemici (eccetto per la terapia antiandrogena per il cancro alla prostata, la terapia per le metastasi ossee o l'ipercalcemia correlata al cancro) o il farmaco sperimentale è vietato ≤28 giorni per i farmaci biologici e la chemioterapia endovenosa, o ≤14 giorni o 2 emivite per le piccole molecole , qualunque sia il più lungo, prima della prima dose di ladarixin.
• Storia di radioterapia ≤7 giorni prima della prima dose di ladarixin.
• L'uso di farmaci noti per essere inibitori o induttori moderati o forti del CYP3A4 o substrati sensibili del CYP3A4 con un indice terapeutico ristretto è proibito ≤14 giorni prima dell'inizio del trattamento con il farmaco in studio fino alla visita di fine trattamento. Alcuni di questi farmaci possono essere consentiti a discrezione dello sperimentatore dopo l'approvazione scritta da parte del supervisore medico.
• Trattamento con farmaci metabolizzati dal CYP2C9 con un indice terapeutico ristretto [cioè fenitoina, warfarin e alte dosi di amitriptilina (>50 mg/die)].
• L'uso di farmaci e integratori a base di erbe noti per essere inibitori o induttori moderati o forti del CYP3A4 o substrati sensibili del CYP3A4 con un indice terapeutico ristretto è vietato ≤14 giorni prima dell'inizio del trattamento con il farmaco in studio fino alla visita di fine trattamento. Questi farmaci a base di erbe includono ma non sono limitati a: erba di San Giovanni, cannabis (compresa la "marijuana medica"), kava, efedra (ma huang), gingko biloba, deidroepiandrosterone (DHEA), yohimbe, saw palmetto e ginseng.
• Storia (≤28 giorni prima dell'inizio del trattamento con i farmaci in studio) di intervento chirurgico o trauma maggiore o probabilità di richiedere un intervento chirurgico in qualsiasi momento fino all'interruzione definitiva del trattamento (il significato sarà determinato dallo sperimentatore dopo aver consultato il monitor medico) .
• - Partecipanti che iniziano eritropoietina o G-CSF, pegfilgrastim o filgrastim ≤2 settimane prima dell'inizio del trattamento con il farmaco in studio.
• Storia (≤1 settimane prima della prima dose di ladarixin) di trasfusione di sangue intero, globuli rossi o pacchetti di piastrine.
• Storia (≤2 settimane prima dell'inizio del trattamento con i farmaci in studio) di farmaci con rischio noto di Torsades de Pointes (aritmia cardiaca dovuta al prolungamento dell'intervallo QTc indotto da farmaci).
• Uso di antagonisti del recettore H2, inibitori della pompa protonica e/o antiacidi intraluminali entro 3 giorni o 5 emivite (qualunque sia il più lungo) prima di iniziare la ladarixin.