Ladarixin met Sotorasib in geavanceerde NSCLC - Fase I

Inclusiecriteria:

• Schriftelijke geïnformeerde toestemming, volgens lokale richtlijnen, ondertekend en gedateerd door de deelnemer voorafgaand aan de uitvoering van studiespecifieke procedures, bemonstering of analyses.
• Deelnemer moet ≥18 jaar oud zijn op het moment van ondertekening van het geïnformeerde toestemmingsformulier (ICF).
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatusscore van 0 of 1.
• Histologisch bevestigde diagnose van NSCLC (squameus of niet-squameus).
• Patiënten met gemetastaseerde of lokaal gevorderde NSCLC die geen kandidaat zijn voor curatieve chirurgie of curatieve bestraling.
• Geen epidermale groeifactorreceptor (EGFR) -mutatie, anaplastische lymfoomkinase (ALK) -translocatie, herschikt tijdens transfectie (RET), ROS1 of andere bruikbare moleculaire veranderingen die kunnen worden behandeld met door de FDA goedgekeurde gerichte middelen.
• Patiënten moeten documentatie hebben over de aanwezigheid van KRASG12C-mutatie in tumorweefsel.
• Patiënten moeten progressie van de ziekte hebben aangetoond na behandeling met anti-PD (L)-1 met of zonder op platina gebaseerde chemotherapie.
• Deelnemers moeten ten minste 1 meetbare laesie hebben zoals gedefinieerd door Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) v1.1. Tumorlaesies die ≥ 4 weken voor aanvang van de behandeling zijn bestraald en vervolgens gedocumenteerde progressie hebben, kunnen worden gekozen als doellaesies bij afwezigheid van meetbare laesies die niet zijn bestraald.

• Deelnemers van wie de laboratoriumgegevens bij Screening voldoen aan de volgende criteria:

  • Absoluut aantal neutrofielen ≥1,5 × 109/l
  • Bloedplaatjes ≥100 × 109/L
  • Hemoglobine ≥8 g/dL zonder transfusie binnen 7 dagen
  • Albumine ≥3 g/dL
  • Aantal lymfocyten ≥0,5 × 109/L
  • Serumbilirubine ≤1,5 ​​× bovengrens van normaal (ULN), of ≤ 3,0 × ULN voor personen met het syndroom van Gilbert
  • ASAT en ALAT ≤ 2x bovengrens van normaal (ULN)
  • Internationale normalisatieratio (INR) <1,5 als de patiënt geen anticoagulantia gebruikt, of INR <3 nadat de dosistitratie is voltooid als de patiënt anticoagulantia gebruikt.
  • Nierklaring als geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) door Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) Onderzoeksvergelijking ≥50 ml/min/1,73 m2.
• Personen in de vruchtbare leeftijd (POCBP, gedefinieerd als een seksueel volwassen persoon die bij de geboorte als vrouw is aangewezen) moeten een negatieve serumzwangerschapstest hebben voordat ze aan de studie beginnen. Vrouwen die niet zwanger kunnen worden, hebben ten minste 12 ononderbroken maanden natuurlijke (spontane) amenorroe gehad en een geschikt klinisch profiel (bijv. geschikt voor de leeftijd, voorgeschiedenis van vasomotorische symptomen), of hebben een chirurgische bilaterale ovariëctomie, hysterectomie of bilaterale eileidersoperatie ondergaan. ligatie >6 weken voorafgaand aan de screening.
• Deelnemers aan wie bij de geboorte een man is toegewezen of deelnemers aan een vrouw die bij de geboorte een man zijn toegewezen Deelnemers met partners in de vruchtbare leeftijd en deelnemers in de vruchtbare leeftijd moeten 2 vormen van aanvaardbare anticonceptie gebruiken, waaronder 1 barrièremethode, tijdens hun deelname aan het onderzoek en gedurende 3 maanden na de laatste dosis. Personen die bij de geboorte als mannelijk zijn aangewezen, moeten ook afzien van het doneren van sperma tijdens hun deelname aan de studie en gedurende 12 maanden na de laatste dosis studiemedicatie.
• Deelnemers moeten oraal toegediende medicatie kunnen doorslikken en vasthouden.

Uitsluitingscriteria:

• Geschiedenis (≤1 jaar) of aanwezigheid van hematologische maligniteiten behalve stabiele CLL.
• Geschiedenis (≤1 jaar) van andere kanker die histologisch verschilt van de onderzochte kankers, met uitzondering van cervicaal carcinoom in situ, ductaal carcinoom in situ, intra-epitheliale prostaatneoplasie, oppervlakkige niet-invasieve blaastumoren of curatief behandeld stadium I niet-melanoom huidkanker.
• Bekende ernstige allergie voor ladarixine, sotorasib of hulpstoffen (bijv. microkristallijne cellulose).
• Voorgeschiedenis (≤6 maanden voor aanvang van de behandeling met de onderzoeksgeneesmiddelen) van ernstige auto-immuunziekte (inclusief ≥ graad 3 of terugkerende graad 2 immuungerelateerde bijwerkingen van eerdere immuno-oncologische therapie) of auto-immuunziekte die chronische systemische behandeling met corticosteroïden vereist bij immunosuppressieve doseringen (prednison >10 mg/dag of equivalent).
• Hersen- of ruggenmergmetastasen, behalve indien behandeld door een operatie of een operatie plus radiotherapie of alleen radiotherapie, zonder klinisch bewijs van progressie of bloeding gedurende ≤7 dagen vóór de start van de behandeling met de onderzoeksgeneesmiddelen, en heeft geen systemische corticosteroïden gekregen gedurende ≥7 dagen voor aanvang van de behandeling met de onderzoeksgeneesmiddelen.
• Voorgeschiedenis (≤6 maanden voor aanvang van de behandeling met de onderzoeksgeneesmiddelen) van pericarditis (ongeacht de graad) of pericardiale effusie (graad ≥2).
• Geschiedenis van interstitiële longziekte, bestralingspneumonitis waarvoor behandeling met steroïden nodig was, idiopathische longfibrose, door geneesmiddelen veroorzaakte pneumonitis, idiopathische pneumonitis of organiserende pneumonie.
• Actieve infectie die systemische behandeling vereist aan het begin van de behandeling in deze studie. Een wash-outperiode van 7 dagen na de laatste dosis antibiotica is vereist, voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.

• Voorgeschiedenis van seropositieve status voor humaan immunodeficiëntievirus (HIV) op enig moment vóór aanvang van de behandeling, zoals bepaald door de aanwezigheid van anti-HIV-1- of anti-HIV-2-antilichamen.

  -- Opmerking: Het testen op seropositieve status tijdens de screening is naar goeddunken van de onderzoeker bij deelnemers zonder eerder gerapporteerde resultaten.

• Heeft een actieve hepatitis B- of hepatitis C-infectie.

  • Opmerking: deelnemers met hepatitis B (HepBsAg+) die een gecontroleerde infectie hebben (serum hepatitis B-virus DNA-polymerasekettingreactie (PCR) die onder de detectiegrens ligt) zijn toegestaan. Deelnemers met gecontroleerde infecties moeten periodiek worden gecontroleerd op het DNA van het hepatitis B-virus.
  • Opmerking: Deelnemers die hepatitis C-virus-antilichaampositief zijn (HCV Ab+), die een gecontroleerde infectie hebben (ondetecteerbaar HCV-RNA door PCR hetzij spontaan, hetzij als reactie op een succesvolle eerdere kuur met anti-HCV-therapie) kunnen in het onderzoek worden opgenomen. Deelnemers met gecontroleerde infecties moeten per behandelend arts periodieke monitoring van HCV RNA ondergaan.

• Voorgeschiedenis (≤6 maanden voor aanvang van de behandeling) van ernstige en/of ongecontroleerde medische aandoeningen of andere aandoeningen die, naar de mening van de onderzoeker en sponsor, de deelname van de patiënt aan het onderzoek kunnen beïnvloeden, zoals:

  • Niet-kwaadaardige ziekten die niet onder controle zijn of waarvan de controle in gevaar kan worden gebracht door deze onderzoeksbehandeling.
  • Niet-kwaadaardige gedecompenseerde leverziekte.
  • Significante gastro-intestinale afwijkingen of een chronische aandoening, waaronder onvermogen om het geformuleerde product door te slikken, vertraagde maagontlediging, chronisch actieve ziekte van Crohn waarvoor corticosteroïdtherapie in elke dosis nodig is, refractaire misselijkheid en braken, en/of eerdere chirurgische ingrepen die de absorptie beïnvloeden of de noodzaak van intraveneuze voeding .
• Voorgeschiedenis (≤6 maanden voor aanvang van de behandeling met de onderzoeksgeneesmiddelen) van een van de volgende: acuut myocardinfarct, instabiele angina pectoris, coronaire bypasstransplantaat of cerebrovasculair accident.

• Deelnemers met een verminderde hartfunctie of klinisch significante hartaandoeningen, waaronder een van de volgende:

  • Significante ventriculaire of supraventriculaire aritmieën (patiënten met sinusaritmie of chronisch frequentiegecontroleerd atriumfibrilleren bij afwezigheid van andere hartafwijkingen komen in aanmerking).
  • Linkerventrikelejectiefractie (LVEF) <50% bepaald door echocardiogram (ECHO) of multigated acquisitie scan (MUGA) binnen 6 maanden voor aanvang van de behandeling met de onderzoeksgeneesmiddelen en bij screening.
  • Bradycardie in rust (<50 slagen per minuut) bepaald als het gemiddelde van 3 hartfrequentiewaarden van de verkregen drievoudige 12-afleidingen elektrocardiogrammen (ECG's).
  • Andere klinisch significante hartaandoeningen zoals congestief hartfalen New York Heart Association klasse II-IV.
• Deelnemers met een QT-interval >470 msec bij screening met behulp van Fridericia's formule (QTcF), bepaald als het gemiddelde van 3 QTcF-waarden van het drievoudige screening-ECG.
• Bekende voorgeschiedenis (≤6 maanden voor aanvang van de behandeling met de onderzoeksgeneesmiddelen) van significante inflammatoire oogziekte, centrale sereuze retinopathie, uveïtis of bewijs van retinale veneuze occlusie (RVO) of huidige risicofactoren voor RVO (bijv. ongecontroleerd glaucoom of oculaire hypertensie, voorgeschiedenis van hyperviscositeit of hypercoagulabiliteitssyndroom).
• Deelnemers die onopgeloste graad >1 toxiciteit ervaren vóór de start van de behandeling met het onderzoeksgeneesmiddel, behalve haaruitval (alopecia), graad 2 neuropathie is toegestaan ​​als de onderzoeker dit toestaat en schriftelijke goedkeuring wordt verleend door de medische monitor.
• Deelnemers met neuromusculaire aandoeningen die verband houden met verhoogde creatinekinase (CK) (bijv. inflammatoire myopathieën, spierdystrofie, amyotrofische laterale sclerose spinale musculaire atrofie).
• Voorgeschiedenis (≤6 maanden voor aanvang van de behandeling met de onderzoeksgeneesmiddelen) van maligne galwegobstructie, behalve bij patiënten met een functionerende galstent.
• Personen die zwanger zijn of borstvoeding geven.
• Een levend vaccin heeft gekregen of zal krijgen binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste toediening van onderzoeksmedicatie. Seizoensgriepvaccins die geen levend vaccin bevatten, zijn toegestaan.
• Heeft psychiatrische stoornissen of stoornissen door middelenmisbruik gekend die de samenwerking met de vereisten van het proces zouden verstoren.
• Is op het moment van ondertekening van geïnformeerde toestemming een regelmatige gebruiker (inclusief "recreatief gebruik") van illegale drugs of had een recente geschiedenis (in het afgelopen jaar) van middelenmisbruik (inclusief alcohol).
• Bekende of vermoede overgevoeligheid voor het actieve farmaceutische bestanddeel, niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen of een van de hulpstoffen van de geneesmiddelen voor onderzoek (bijv. lactose en croscarmellose) en patiënten met aangeboren lactasedeficiëntie, galactosemie of glucose-galactose-intolerantie.
• Voorgeschiedenis van behandeling met KRAS-remmers.
• Geschiedenis van een allogene beenmerg- of solide orgaantransplantatie.
• Gebruik van een systemisch antikankermiddel (behalve voor antiandrogeentherapie voor prostaatkanker, therapie voor botmetastasen of kankergerelateerde hypercalciëmie) of onderzoeksgeneesmiddel is verboden ≤28 dagen voor biologische geneesmiddelen en intraveneuze chemotherapie, of ≤14 dagen of 2 halfwaardetijden voor kleine moleculen , welke van de twee het langst is, voorafgaand aan de eerste dosis ladarixin.
• Geschiedenis van radiotherapie ≤7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis ladarixin.
• Het gebruik van geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze matige of sterke CYP3A4-remmers of -inductoren of gevoelige CYP3A4-substraten met een smalle therapeutische index zijn, is verboden ≤14 dagen vóór de start van de behandeling met het onderzoeksgeneesmiddel tot het einde van de behandeling. Sommige van deze medicijnen kunnen naar goeddunken van de onderzoeker worden toegestaan ​​na schriftelijke goedkeuring door de medische monitor.
• Behandeling met geneesmiddelen die worden gemetaboliseerd door CYP2C9 met een smalle therapeutische index [d.w.z. fenytoïne, warfarine en hoge dosis amitriptyline (>50 mg/dag)].
• Het gebruik van kruidengeneesmiddelen en supplementen waarvan bekend is dat ze matige of sterke CYP3A4-remmers of -inductoren zijn of gevoelige CYP3A4-substraten met een smalle therapeutische index is verboden ≤14 dagen vóór de start van de behandeling met het onderzoeksgeneesmiddel tot het einde van de behandeling. Deze kruidenmedicijnen omvatten, maar zijn niet beperkt tot: sint-janskruid, cannabis (inclusief "medische marihuana"), kava, ephedra (ma huang), gingko biloba, dehydroepiandrosteron (DHEA), yohimbe, zaagpalmetto en ginseng.
• Voorgeschiedenis (≤28 dagen voor aanvang van de behandeling met de onderzoeksgeneesmiddelen) van een grote operatie of trauma of de kans op een operatie op enig moment tot de definitieve stopzetting van de behandeling (de significantie zal worden bepaald door de onderzoeker na overleg met de medische monitor) .
• Deelnemers die beginnen met erytropoëtine of G-CSF, pegfilgrastim of filgrastim ≤2 weken voor aanvang van de behandeling met het onderzoeksgeneesmiddel.
• Geschiedenis (≤1 weken vóór de eerste dosis ladarixin) van transfusies van volbloed, rode bloedcellen of bloedplaatjespakketten.
• Voorgeschiedenis (≤2 weken voor aanvang van de behandeling met de onderzoeksgeneesmiddelen) van geneesmiddelen met een bekend risico op torsades de pointes (hartritmestoornissen als gevolg van door geneesmiddelen geïnduceerde QTc-verlenging).
• Gebruik van H2-receptorantagonisten, protonpompremmers en/of intraluminale antacida binnen 3 dagen of 5 halfwaardetijden (welke van de twee het langst is) voorafgaand aan het starten met ladarixin.