Ladarixin mit Sotorasib bei fortgeschrittenem NSCLC – Phase I

Einschlusskriterien:

• Schriftliche Einverständniserklärung gemäß den örtlichen Richtlinien, unterzeichnet und datiert vom Teilnehmer vor der Durchführung studienspezifischer Verfahren, Probenahmen oder Analysen.
• Der Teilnehmer muss zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einwilligungserklärung (ICF) ≥ 18 Jahre alt sein.
• Leistungsstatus-Score der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 oder 1.
• Histologisch bestätigte Diagnose von NSCLC (plattenepithelial oder nicht plattenepithelial).
• Patienten mit metastasiertem oder lokal fortgeschrittenem NSCLC, die keine Kandidaten für eine kurative Operation oder kurative Bestrahlung sind.
• Sie haben keine Mutation des epidermalen Wachstumsfaktorrezeptors (EGFR), Translokation der anaplastischen Lymphomkinase (ALK), Rearranged during Transfection (RET), ROS1 oder andere umsetzbare molekulare Veränderungen, die mit von der FDA zugelassenen zielgerichteten Wirkstoffen behandelt werden können.
• Die Patienten müssen eine Dokumentation des Vorhandenseins einer KRASG12C-Mutation im Tumorgewebe haben.
• Die Patienten müssen nach der Behandlung mit Anti-PD (L)-1 mit oder ohne platinbasierter Chemotherapie eine Progression der Krankheit gezeigt haben.
• Die Teilnehmer müssen mindestens 1 messbare Läsion haben, wie in Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) v1.1 definiert. Tumorläsionen, die ≥ 4 Wochen vor Beginn der Behandlung bestrahlt wurden und anschließend eine dokumentierte Progression hatten, können als Zielläsionen ausgewählt werden, wenn keine messbaren Läsionen vorhanden sind, die nicht bestrahlt wurden.

• Teilnehmer, deren Labordaten beim Screening die folgenden Kriterien erfüllen:

  • Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1,5 × 109/l
  • Blutplättchen ≥100 × 109/l
  • Hämoglobin ≥8 g/dl ohne Transfusion innerhalb von 7 Tagen
  • Albumin ≥3 g/dl
  • Lymphozytenzahl ≥ 0,5 × 109/l
  • Serumbilirubin ≤ 1,5 × Obergrenze des Normalwerts (ULN) oder ≤ 3,0 × ULN für Patienten mit Gilbert-Syndrom
  • AST und ALT ≤ 2x Obergrenze des Normalwerts (ULN)
  • International Normalization Ratio (INR) < 1,5, wenn der Patient keine Antikoagulanzien erhält, oder INR < 3 nach Abschluss der Dosistitration, wenn der Patient Antikoagulanzien erhält.
  • Renale Clearance als geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) durch Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) Studiengleichung ≥ 50 ml/min/1,73 m2.
• Personen im gebärfähigen Alter (POCBP, definiert als geschlechtsreife Person, die bei der Geburt als Frau eingestuft wird) müssen vor Studieneintritt einen negativen Serum-Schwangerschaftstest haben. Frauen im nicht gebärfähigen Alter haben mindestens 12 Monate ununterbrochen eine natürliche (spontane) Amenorrhoe und ein angemessenes klinisches Profil (z. B. altersgemäß, vasomotorische Symptome in der Vorgeschichte) oder hatten eine chirurgische bilaterale Oophorektomie, Hysterektomie oder bilaterale Eileiter Ligatur > 6 Wochen vor dem Screening.
• Personen, die bei der Geburt als männlich eingestuft wurden, oder Personen, die bei der Geburt als weiblich eingestuft wurden: Personen, die bei der Geburt als männlich eingestufte Teilnehmer mit gebärfähigen Partnern und Teilnehmer im gebärfähigen Alter müssen während ihrer Teilnahme an der Studie 2 Formen der akzeptablen Empfängnisverhütung, einschließlich 1 Barrieremethode, anwenden und für 3 Monate nach der letzten Dosis. Personen, denen bei der Geburt männliche Teilnehmer zugeordnet wurden, müssen während ihrer Teilnahme an der Studie und für 12 Monate nach der letzten Dosis der Studienmedikation ebenfalls auf die Spende von Sperma verzichten.
• Die Teilnehmer müssen in der Lage sein, oral verabreichte Medikamente zu schlucken und zu behalten.

Ausschlusskriterien:

• Vorgeschichte (≤1 Jahre) oder Vorhandensein von hämatologischen Malignomen außer stabiler CLL.
• Vorgeschichte (≤1 Jahre) anderer Krebsarten, die sich histologisch von den untersuchten Krebsarten unterscheiden, mit Ausnahme von Zervixkarzinom in situ, Duktalkarzinom in situ, intraepithelialer Prostataneoplasie, oberflächlichen nicht-invasiven Blasentumoren oder kurativ behandeltem Nicht-Melanom im Stadium I Hautkrebs.
• Bekannte schwere Allergie gegen Ladarixin, Sotorasib oder Hilfsstoffe (z. B. mikrokristalline Zellulose).
• Vorgeschichte (≤6 Monate vor Beginn der Behandlung mit den Studienmedikamenten) einer schweren Autoimmunerkrankung (einschließlich ≥ Grad 3 oder rezidivierender immunvermittelter UEs Grad 2 einer vorherigen immunonkologischen Therapie) oder einer Autoimmunerkrankung, die eine chronische systemische Kortikosteroidbehandlung bei Immunsuppressiva erfordert Dosen (Prednison > 10 mg/Tag oder Äquivalent).
• Hirn- oder Wirbelsäulenmetastasen, außer wenn sie durch Operation oder Operation plus Strahlentherapie oder Strahlentherapie allein behandelt wurden, ohne klinische Anzeichen einer Progression oder Blutung für ≤ 7 Tage vor Beginn der Behandlung mit den Studienmedikamenten und keine systemischen Kortikosteroide für ≥ 7 erhalten haben Tage vor Beginn der Behandlung mit den Studienmedikamenten.
• Vorgeschichte (≤6 Monate vor Beginn der Behandlung mit den Studienmedikamenten) von Perikarditis (jeden Grades) oder Perikarderguss (Grad ≥2).
• Geschichte der interstitiellen Lungenerkrankung, Strahlenpneumonitis, die eine Steroidbehandlung erforderte, idiopathische Lungenfibrose, arzneimittelinduzierte Pneumonitis, idiopathische Pneumonitis oder organisierende Pneumonie.
• Aktive Infektion, die zu Beginn der Behandlung in dieser Studie eine systemische Behandlung erfordert. Eine Auswaschphase von 7 Tagen nach der letzten Antibiotikadosis vor der ersten Dosis des Studienmedikaments ist erforderlich.

• Vorgeschichte des seropositiven Status für das humane Immundefizienzvirus (HIV) zu einem beliebigen Zeitpunkt vor Beginn der Behandlung, bestimmt durch das Vorhandensein von Anti-HIV-1- oder Anti-HIV-2-Antikörpern.

  -- Hinweis: Das Testen auf seropositiven Status während des Screenings liegt im Ermessen des Prüfarztes bei Teilnehmern ohne zuvor gemeldete Ergebnisse.

• Hat eine aktive Hepatitis-B- oder Hepatitis-C-Infektion.

  • Hinweis: Teilnehmer mit Hepatitis B (HepBsAg+) mit kontrollierter Infektion (Serum-Hepatitis-B-Virus-DNA-Polymerase-Kettenreaktion (PCR) unterhalb der Nachweisgrenze) sind zugelassen. Teilnehmer mit kontrollierten Infektionen müssen sich einer regelmäßigen Überwachung der Hepatitis-B-Virus-DNA unterziehen.
  • Hinweis: Teilnehmer, die Hepatitis-C-Virus-Antikörper-positiv (HCV Ab+) sind und eine kontrollierte Infektion haben (nicht nachweisbare HCV-RNA durch PCR entweder spontan oder als Reaktion auf eine erfolgreiche vorherige Anti-HCV-Therapie), können in die Studie aufgenommen werden. Teilnehmer mit kontrollierten Infektionen müssen sich einer regelmäßigen Überwachung der HCV-RNA durch den behandelnden Arzt unterziehen.

• Anamnese (≤6 Monate vor Beginn der Behandlung) schwerer und/oder unkontrollierter Erkrankungen oder anderer Erkrankungen, die nach Ansicht des Prüfarztes und des Sponsors die Teilnahme des Patienten an der Studie beeinträchtigen könnten, wie z.

  • Nicht maligne Erkrankungen, die unkontrolliert sind oder deren Kontrolle durch dieses Studienmedikament gefährdet sein könnte.
  • Nicht maligne dekompensierte Lebererkrankung.
  • Signifikante gastrointestinale Anomalien oder ein chronischer Zustand, einschließlich der Unfähigkeit, das formulierte Produkt zu schlucken, verzögerte Magenentleerung, chronisch aktiver Morbus Crohn, der eine Steroidtherapie in jeder Dosis erfordert, refraktäre Übelkeit und Erbrechen und/oder frühere chirurgische Eingriffe, die die Absorption oder die Notwendigkeit einer intravenösen Ernährung beeinträchtigen .
• Anamnese (≤6 Monate vor Beginn der Behandlung mit den Studienmedikamenten) einer der folgenden Erkrankungen: akuter Myokardinfarkt, instabile Angina pectoris, Koronararterien-Bypass-Transplantation oder Schlaganfall.

• Teilnehmer mit eingeschränkter Herzfunktion oder klinisch signifikanten Herzerkrankungen, einschließlich einer der folgenden:

  • Signifikante ventrikuläre oder supraventrikuläre Arrhythmien (Patienten mit Sinusarrhythmie oder chronischem frequenzgesteuertem Vorhofflimmern ohne andere kardiale Anomalien sind geeignet).
  • Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) < 50 %, bestimmt durch Echokardiogramm (ECHO) oder Multigated Acquisition Scan (MUGA) innerhalb von 6 Monaten vor Beginn der Behandlung mit den Studienmedikamenten und beim Screening.
  • Ruhebradykardie (< 50 Schläge pro Minute), bestimmt als Mittelwert von 3 Herzfrequenzwerten aus den Screening-Triplikaten von 12-Kanal-Elektrokardiogrammen (EKGs), die erhalten wurden.
  • Andere klinisch signifikante Herzerkrankungen wie kongestive Herzinsuffizienz New York Heart Association Klasse II-IV.
• Teilnehmer mit QT-Intervall > 470 ms beim Screening unter Verwendung der Fridericia-Formel (QTcF), bestimmt als Mittelwert von 3 QTcF-Werten aus dem dreifachen Screening-EKG.
• Bekannte Vorgeschichte (≤6 Monate vor Beginn der Behandlung mit den Studienmedikamenten) einer signifikanten entzündlichen Augenerkrankung, zentraler seröser Retinopathie, Uveitis oder Anzeichen eines retinalen Venenverschlusses (RVO) oder aktuelle Risikofaktoren für RVO (z. B. unkontrolliertes Glaukom oder okulare Hypertonie, Hyperviskosität oder Hyperkoagulabilitätssyndrom in der Vorgeschichte).
• Teilnehmer, bei denen vor Beginn der Behandlung mit dem Studienmedikament eine ungelöste Toxizität des Grades > 1 auftritt, mit Ausnahme von Haarausfall (Alopezie), ist eine Neuropathie des Grades 2 zulässig, wenn der Prüfarzt dies zulässt und eine schriftliche Genehmigung durch den medizinischen Monitor erteilt wird.
• Teilnehmer mit neuromuskulären Erkrankungen, die mit einer erhöhten Kreatinkinase (CK) einhergehen (z. B. entzündliche Myopathien, Muskeldystrophie, amyotrophe Lateralsklerose, spinale Muskelatrophie).
• Vorgeschichte (≤6 Monate vor Beginn der Behandlung mit den Studienmedikamenten) einer malignen Gallengangsobstruktion, außer bei Patienten mit einem funktionierenden Gallenstent.
• Personen, die schwanger sind oder stillen.
• Hat innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Verabreichung der Studienmedikation einen Lebendimpfstoff erhalten oder wird erhalten. Saisonale Grippeimpfstoffe, die keinen Lebendimpfstoff enthalten, sind erlaubt.
• Hat bekannte psychiatrische oder Drogenmissbrauchsstörungen, die die Zusammenarbeit mit den Anforderungen der Studie beeinträchtigen würden.
• Ist zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung ein regelmäßiger Konsument (einschließlich „Freizeitkonsum“) von illegalen Drogen oder hatte in letzter Zeit (innerhalb des letzten Jahres) Drogenmissbrauch (einschließlich Alkohol).
• Bekannte oder vermutete Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, nichtsteroidale Antirheumatika oder einen Hilfsstoff der Prüfpräparate (z. Lactose und Croscarmellose) sowie Patienten mit angeborenem Laktasemangel, Galaktosämie oder Glucose-Galactose-Intoleranz.
• Vorgeschichte der Behandlung mit KRAS-Inhibitoren.
• Geschichte einer allogenen Knochenmark- oder soliden Organtransplantation.
• Die Anwendung von systemischen Antikrebsmitteln (außer Antiandrogentherapie bei Prostatakrebs, Therapie von Knochenmetastasen oder krebsbedingter Hyperkalzämie) oder Prüfpräparat ist für Biologika und intravenöse Chemotherapie ≤ 28 Tage oder für kleine Moleküle ≤ 14 Tage oder 2 Halbwertszeiten verboten , je nachdem, welcher Zeitraum länger ist, vor der ersten Dosis von Ladarixin.
• Strahlentherapie in der Anamnese ≤7 Tage vor der ersten Ladarixin-Dosis.
• Die Anwendung von Arzneimitteln, von denen bekannt ist, dass sie moderate oder starke CYP3A4-Inhibitoren oder -Induktoren oder sensitive CYP3A4-Substrate mit einer engen therapeutischen Breite sind, ist ≤ 14 Tage vor Beginn der Behandlung mit dem Studienmedikament bis zum Behandlungsende verboten. Einige dieser Medikamente können im Ermessen des Prüfarztes nach schriftlicher Genehmigung durch den medizinischen Monitor zugelassen werden.
• Behandlung mit Arzneimitteln, die durch CYP2C9 metabolisiert werden, mit einer engen therapeutischen Breite [d. h. Phenytoin, Warfarin und hohe Dosen von Amitriptylin (> 50 mg/Tag)].
• Die Verwendung von pflanzlichen Arzneimitteln und Nahrungsergänzungsmitteln, von denen bekannt ist, dass sie moderate oder starke CYP3A4-Hemmer oder -Induktoren oder sensitive CYP3A4-Substrate mit einer engen therapeutischen Breite sind, ist ≤ 14 Tage vor Beginn der Behandlung mit dem Studienmedikament bis zum Behandlungsende verboten. Diese pflanzlichen Medikamente beinhalten, sind aber nicht beschränkt auf: Johanniskraut, Cannabis (einschließlich „medizinisches Marihuana“), Kava, Ephedra (ma huang), Ginkgo biloba, Dehydroepiandrosteron (DHEA), Yohimbe, Sägepalme und Ginseng.
• Anamnese (≤28 Tage vor Beginn der Behandlung mit den Studienmedikamenten) größerer chirurgischer Eingriffe oder Traumata oder Wahrscheinlichkeit, dass ein chirurgischer Eingriff zu irgendeinem Zeitpunkt erforderlich ist, bis zum dauerhaften Absetzen der Behandlung (die Bedeutung wird vom Prüfarzt nach Rücksprache mit dem medizinischen Monitor bestimmt) .
• Teilnehmer, die mit Erythropoetin oder G-CSF, Pegfilgrastim oder Filgrastim ≤2 Wochen vor Beginn der Behandlung mit dem Studienmedikament beginnen.
• Vorgeschichte (≤1 Wochen vor der ersten Ladarixin-Dosis) von Transfusionen von Vollblut, roten Blutkörperchen oder Thrombozytenpaketen.
• - Vorgeschichte (≤2 Wochen vor Beginn der Behandlung mit den Studienmedikamenten) von Medikamenten mit bekanntem Risiko von Torsades de Pointes (Herzrhythmusstörungen aufgrund von arzneimittelinduzierter QTc-Verlängerung).
• Anwendung von H2-Rezeptorantagonisten, Protonenpumpenhemmern und/oder intraluminalen Antazida innerhalb von 3 Tagen oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, was länger ist) vor Beginn der Ladarixin-Behandlung.