Ladarixin com Sotorasib em NSCLC avançado - Fase I

Critério de inclusão:

• Consentimento informado por escrito, de acordo com as diretrizes locais, assinado e datado pelo participante antes da realização de quaisquer procedimentos específicos do estudo, amostragem ou análises.
• O participante deve ter ≥18 anos de idade no momento da assinatura do formulário de consentimento informado (TCLE).
• Pontuação de status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1.
• Diagnóstico confirmado histologicamente de NSCLC (escamoso ou não escamoso).
• Pacientes com NSCLC metastático ou localmente avançado que não são candidatos a cirurgia curativa ou radiação curativa.
• Não tem uma mutação do receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR), translocação da quinase do linfoma anaplásico (ALK), rearranjado durante a transfecção (RET), ROS1 ou outras alterações moleculares acionáveis ​​que podem ser tratadas com agentes direcionados aprovados pela FDA.
• Os pacientes devem ter documentação da presença da mutação KRASG12C no tecido tumoral.
• Os pacientes devem ter demonstrado progressão da doença após o tratamento com anti-PD (L)-1 com ou sem quimioterapia à base de platina.
• Os participantes devem ter pelo menos 1 lesão mensurável conforme definido pelos Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) v1.1. As lesões tumorais que foram irradiadas ≥4 semanas antes do início do tratamento e tiveram subsequentemente progressão documentada podem ser escolhidas como lesões-alvo na ausência de lesões mensuráveis ​​que não tenham sido irradiadas.

• Participantes cujos dados laboratoriais na triagem atendem aos seguintes critérios:

  • Contagem absoluta de neutrófilos ≥1,5 × 109/L
  • Plaquetas ≥100 × 109/L
  • Hemoglobina ≥8 g/dL sem transfusão em 7 dias
  • Albumina ≥3 g/dL
  • Contagem de linfócitos ≥0,5 × 109/L
  • Bilirrubina sérica ≤1,5 ​​× limite superior do normal (LSN) ou ≤ 3,0 × LSN para indivíduos com síndrome de Gilbert
  • AST e ALT ≤ 2x limite superior do normal (LSN)
  • Taxa de normalização internacional (INR) <1,5 se o paciente não estiver tomando anticoagulantes, ou INR <3 após a conclusão da titulação da dose, se o paciente estiver usando anticoagulantes.
  • Depuração renal como taxa de filtração glomerular estimada (TFGe) pela equação do estudo Modificação da Dieta na Doença Renal (MDRD) ≥50 mL/min/1,73m2.
• Pessoas com potencial para engravidar (POCBP, definido como uma pessoa sexualmente madura atribuída ao sexo feminino no nascimento) devem ter um teste de gravidez sérico negativo antes da entrada no estudo. Mulheres sem potencial para engravidar terão pelo menos 12 meses contínuos de amenorréia natural (espontânea) e um perfil clínico apropriado (por exemplo, idade apropriada, história de sintomas vasomotores), ou tiveram ooforectomia bilateral cirúrgica, histerectomia ou cirurgia tubária bilateral ligadura > 6 semanas antes da triagem.
• Pessoas designadas como homens no nascimento ou mulheres designadas como participantes no nascimento: As pessoas designadas como homens no nascimento participantes com parceiros em potencial para engravidar e participantes com potencial para engravidar são obrigadas a usar 2 formas de contracepção aceitáveis, incluindo 1 método de barreira, durante sua participação no estudo e por 3 meses após a última dose. As pessoas designadas como participantes do sexo masculino ao nascer também devem abster-se de doar esperma durante sua participação no estudo e por 12 meses após a última dose da medicação do estudo.
• Os participantes devem ser capazes de engolir e reter a medicação administrada por via oral.

Critério de exclusão:

• História (≤1 anos) ou presença de malignidades hematológicas, exceto LLC estável.
• História (≤ 1 ano) de outro câncer histologicamente distinto dos cânceres em estudo, exceto carcinoma cervical in situ, carcinoma ductal in situ, neoplasia intraepitelial prostática, tumores superficiais não invasivos da bexiga ou estágio I não melanoma tratado curativamente câncer de pele.
• Alergia grave conhecida à ladarixina, sotorasibe ou excipientes (por exemplo, celulose microcristalina).
• Histórico (≤ 6 meses antes do início do tratamento com os medicamentos do estudo) de doença autoimune grave (incluindo EAs imunorrelacionados recorrentes de Grau 3 ou Grau 2 de terapia imuno-oncológica anterior) ou distúrbio autoimune que requer tratamento crônico com corticosteroides sistêmicos em imunossupressores doses (prednisona >10 mg/dia ou equivalente).
• Metástases cerebrais ou espinhais, exceto se tratadas por cirurgia ou cirurgia mais radioterapia ou apenas radioterapia, sem evidência clínica de progressão ou hemorragia por ≤7 dias antes do início do tratamento com os medicamentos do estudo e não recebeu nenhum corticosteroide sistêmico por ≥7 dias antes do início do tratamento com os medicamentos do estudo.
• Histórico (≤6 meses antes do início do tratamento com os medicamentos do estudo) de pericardite (qualquer grau) ou derrame pericárdico (Grau ≥2).
• História de doença pulmonar intersticial, pneumonite por radiação que requer tratamento com esteroides, fibrose pulmonar idiopática, pneumonite induzida por drogas, pneumonite idiopática ou pneumonia em organização.
• Infecção ativa requerendo tratamento sistêmico no início do tratamento neste estudo. É necessário um período de washout de 7 dias após a última dose de antibióticos antes da primeira dose do medicamento em estudo.

• Histórico de soropositivo para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) em qualquer momento antes do início do tratamento, determinado pela presença de anticorpos anti-HIV-1 ou anti-HIV-2.

  -- Nota: O teste para status soropositivo durante a triagem ficará a critério do investigador em participantes sem resultados relatados anteriormente.

• Tem hepatite B ativa ou infecção por hepatite C.

  • Nota: São permitidos participantes com hepatite B (HepBsAg+) que tenham infecção controlada (reação em cadeia da polimerase de DNA (PCR) do vírus da hepatite B sérica abaixo do limite de detecção). Participantes com infecções controladas devem passar por monitoramento periódico do DNA do vírus da hepatite B.
  • Nota: Os participantes que são positivos para anticorpos contra o vírus da hepatite C (HCV Ab+), que têm infecção controlada (RNA do HCV indetectável por PCR espontaneamente ou em resposta a um curso anterior bem-sucedido de terapia anti-HCV) podem ser incluídos no estudo. Os participantes com infecções controladas devem ser submetidos a monitoramento periódico do RNA do HCV pelo médico assistente.

• História (≤6 meses antes do início do tratamento) de quaisquer condições médicas graves e/ou não controladas ou outras condições que, na opinião do investigador e do patrocinador, possam afetar a participação do paciente no estudo, como:

  • Doenças não malignas que não estão controladas ou cujo controle pode ser prejudicado por este tratamento do estudo.
  • Doença hepática descompensada não maligna.
  • Anormalidades gastrointestinais significativas ou uma condição crônica, incluindo incapacidade de engolir o produto formulado, esvaziamento gástrico retardado, doença de Crohn ativa crônica que requer terapia com esteróides em qualquer dose, náuseas e vômitos refratários e/ou procedimentos cirúrgicos anteriores que afetam a absorção ou a necessidade de alimentação intravenosa .
• Histórico (≤ 6 meses antes do início do tratamento com os medicamentos do estudo) de qualquer um dos seguintes: infarto agudo do miocárdio, angina pectoris instável, enxerto de revascularização do miocárdio ou acidente vascular cerebral.

• Participantes com função cardíaca prejudicada ou doenças cardíacas clinicamente significativas, incluindo qualquer um dos seguintes:

  • Arritmias ventriculares ou supraventriculares significativas (pacientes com arritmia sinusal ou fibrilação atrial controlada por frequência crônica na ausência de outras anormalidades cardíacas são elegíveis).
  • Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (LVEF) <50% avaliada por ecocardiograma (ECO) ou varredura de aquisição múltipla (MUGA) dentro de 6 meses antes do início do tratamento com os medicamentos do estudo e na triagem.
  • Bradicardia em repouso (<50 batimentos por minuto) determinada como a média de 3 valores de frequência cardíaca dos eletrocardiogramas triplicados de 12 derivações (ECGs) obtidos.
  • Outras doenças cardíacas clinicamente significativas, como insuficiência cardíaca congestiva Classe II-IV da New York Heart Association.
• Participantes com intervalo QT >470 ms na triagem usando a fórmula de Fridericia (QTcF), determinada como a média de 3 valores de QTcF do ECG triplicado de triagem.
• História conhecida (≤ 6 meses antes do início do tratamento com os medicamentos do estudo) de doença ocular inflamatória significativa, retinopatia serosa central, uveíte ou evidência de oclusão da veia retiniana (RVO) ou fatores de risco atuais para RVO (por exemplo, glaucoma não controlado ou hipertensão, história de hiperviscosidade ou síndrome de hipercoagulabilidade).
• Os participantes que apresentarem toxicidade de Grau > 1 não resolvida antes do início do tratamento com o medicamento do estudo, exceto para perda de cabelo (alopecia), a neuropatia de Grau 2 é permitida se o investigador permitir e a aprovação por escrito for concedida pelo monitor médico.
• Participantes com distúrbios neuromusculares associados a creatina quinase (CK) elevada (por exemplo, miopatias inflamatórias, distrofia muscular, esclerose lateral amiotrófica, atrofia muscular espinhal).
• História (≤6 meses antes do início do tratamento com os medicamentos do estudo) de obstrução biliar maligna, exceto para pacientes com stent biliar funcionante.
• Pessoas que estão grávidas ou amamentando.
• Recebeu ou receberá uma vacina viva dentro de 30 dias antes da primeira administração da medicação do estudo. Vacinas contra a gripe sazonal que não contenham vacina viva são permitidas.
• Tem distúrbios psiquiátricos conhecidos ou de abuso de substâncias que interfeririam na cooperação com os requisitos do julgamento.
• No momento da assinatura do consentimento informado, é um usuário regular (incluindo "uso recreativo") de qualquer droga ilícita ou teve um histórico recente (no último ano) de abuso de substâncias (incluindo álcool).
• Hipersensibilidade conhecida ou suspeita ao ingrediente farmacêutico ativo, medicamentos anti-inflamatórios não esteróides ou qualquer excipiente dos medicamentos experimentais (por exemplo, lactose e croscarmelose), bem como pacientes com deficiência congênita de lactase, galactosemia ou intolerância à glicose-galactose.
• Histórico de tratamento com inibidores de KRAS.
• Histórico de transplante alogênico de medula óssea ou órgão sólido.
• O uso de agente anticancerígeno sistêmico (exceto para terapia antiandrogênica para câncer de próstata, terapia para metástases ósseas ou hipercalcemia relacionada ao câncer) ou medicamento em investigação é proibido ≤28 dias para biológicos e quimioterapia intravenosa, ou ≤14 dias ou 2 meias-vidas para moléculas pequenas , o que for mais longo, antes da primeira dose de ladarixina.
• História de radioterapia ≤ 7 dias antes da primeira dose de ladarixina.
• O uso de medicamentos conhecidos por serem inibidores ou indutores moderados ou fortes do CYP3A4 ou substratos sensíveis do CYP3A4 com um índice terapêutico estreito é proibido ≤14 dias antes do início do tratamento com o medicamento do estudo até a consulta de fim do tratamento. Alguns desses medicamentos podem ser permitidos a critério do investigador após aprovação por escrito do monitor médico.
• Tratamento com medicamentos metabolizados pelo CYP2C9 com índice terapêutico estreito [isto é, fenitoína, varfarina e alta dose de amitriptilina (>50 mg/dia)].
• O uso de medicamentos fitoterápicos e suplementos conhecidos por serem inibidores ou indutores moderados ou fortes do CYP3A4 ou substratos sensíveis do CYP3A4 com um índice terapêutico estreito é proibido ≤ 14 dias antes do início do tratamento com o medicamento do estudo até a consulta de fim do tratamento. Esses medicamentos fitoterápicos incluem, mas não estão limitados a: erva de São João, cannabis (incluindo "maconha medicinal"), kava, efedra (ma huang), gingko biloba, dehidroepiandrosterona (DHEA), yohimbe, saw palmetto e ginseng.
• Histórico (≤28 dias antes do início do tratamento com os medicamentos do estudo) de cirurgia de grande porte ou trauma ou probabilidade de exigir cirurgia a qualquer momento até a descontinuação permanente do tratamento (o significado será determinado pelo investigador após consulta com o monitor médico) .
• Participantes que iniciam eritropoietina ou G-CSF, pegfilgrastim ou filgrastim ≤2 semanas antes do início do tratamento com o medicamento do estudo.
• História (≤1 semanas antes da primeira dose de ladarixina) de transfusão de sangue total, glóbulos vermelhos ou pacotes de plaquetas.
• História (≤2 semanas antes do início do tratamento com os medicamentos do estudo) de medicamentos com risco conhecido de Torsades de Pointes (arritmia cardíaca devido ao prolongamento do intervalo QTc induzido por medicamentos).
• Uso de antagonistas dos receptores H2, inibidores da bomba de prótons e/ou antiácidos intraluminais dentro de 3 dias ou 5 meias-vidas (o que for mais longo) antes de iniciar a lalarixina.