Ladarixin z sotorazybem w zaawansowanym NSCLC – faza I

Kryteria przyjęcia:

• Pisemna świadoma zgoda, zgodnie z lokalnymi wytycznymi, podpisana i opatrzona datą przez uczestnika przed wykonaniem jakichkolwiek procedur specyficznych dla badania, pobierania próbek lub analiz.
• Uczestnik musi mieć ukończone 18 lat w momencie podpisania formularza świadomej zgody (ICF).
• Ocena stanu sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 lub 1.
• Histologicznie potwierdzone rozpoznanie NSCLC (płaskonabłonkowego lub niepłaskonabłonkowego).
• Pacjenci z przerzutowym lub miejscowo zaawansowanym NSCLC, którzy nie są kandydatami do leczenia chirurgicznego lub radioterapii prowadzącej do wyleczenia.
• Nie mają mutacji receptora naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR), translokacji kinazy chłoniaka anaplastycznego (ALK), rearanżacji podczas transfekcji (RET), ROS1 lub innych możliwych do zastosowania zmian molekularnych, które można leczyć za pomocą zatwierdzonych przez FDA środków celowanych.
• Pacjenci muszą posiadać udokumentowaną obecność mutacji KRASG12C w tkance nowotworowej.
• Pacjenci muszą wykazywać progresję choroby po leczeniu anty-PD (L)-1 z chemioterapią opartą na związkach platyny lub bez niej.
• Uczestnicy muszą mieć co najmniej 1 mierzalną zmianę zdefiniowaną w kryteriach oceny odpowiedzi w guzach litych (RECIST) wer. 1.1. Zmiany nowotworowe, które były naświetlane ≥4 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia, a następnie miały udokumentowaną progresję, mogą zostać wybrane jako zmiany docelowe w przypadku braku mierzalnych zmian, które nie były napromieniane.

• Uczestnicy, których dane laboratoryjne podczas Screeningu spełniają następujące kryteria:

  • Bezwzględna liczba neutrofilów ≥1,5 × 109/l
  • Płytki krwi ≥100 × 109/l
  • Hemoglobina ≥8 g/dl bez transfuzji w ciągu 7 dni
  • Albumina ≥3 g/dl
  • Liczba limfocytów ≥0,5 × 109/l
  • Stężenie bilirubiny w surowicy ≤1,5 ​​× górna granica normy (GGN) lub ≤ 3,0 × GGN u pacjentów z zespołem Gilberta
  • AspAT i AlAT ≤ 2x górna granica normy (GGN)
  • Międzynarodowy współczynnik normalizacji (INR) <1,5, jeśli pacjent nie przyjmuje leków przeciwzakrzepowych lub INR <3 po zakończeniu dostosowywania dawki, jeśli pacjent przyjmuje leki przeciwzakrzepowe.
  • Klirens nerkowy jako oszacowany wskaźnik przesączania kłębuszkowego (eGFR) na podstawie równania badania Modyfikacja diety w chorobie nerek (MDRD) ≥50 ml/min/1,73 m2.
• Osoby w wieku rozrodczym (POCBP, zdefiniowane jako dojrzała płciowo osoba, której przy urodzeniu przypisano kobietę) muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy przed włączeniem do badania. Kobiety, które nie mogą zajść w ciążę, miały co najmniej 12 kolejnych miesięcy naturalnego (spontanicznego) braku miesiączki i odpowiedni profil kliniczny (np. odpowiedni do wieku, objawy naczynioruchowe w wywiadzie) lub miały chirurgiczne obustronne wycięcie jajników, histerektomię lub obustronne usunięcie jajowodów podwiązanie >6 tygodni przed badaniem przesiewowym.
• Osoby przypisane jako mężczyzna przy urodzeniu lub osoby przypisane jako kobieta przy urodzeniu uczestnicy: Osoby przypisane jako mężczyzna przy urodzeniu uczestnicy z partnerami w wieku rozrodczym oraz uczestnicy w wieku rozrodczym zobowiązani są do stosowania 2 form dopuszczalnej antykoncepcji, w tym 1 metody mechanicznej, podczas udziału w badaniu i przez 3 miesiące po ostatniej dawce. Osoby, którym przy urodzeniu przydzielono mężczyznę, muszą również powstrzymać się od oddawania nasienia podczas udziału w badaniu i przez 12 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.
• Uczestnicy muszą być w stanie połknąć i zatrzymać leki podane doustnie.

Kryteria wyłączenia:

• Historia (≤1 lat) lub obecność nowotworów hematologicznych z wyjątkiem stabilnej PBL.
• Występowanie w wywiadzie (≤1 lat) innego nowotworu, który różni się histologicznie od badanych raków, z wyjątkiem raka szyjki macicy in situ, raka przewodowego in situ, śródnabłonkowej neoplazji gruczołu krokowego, powierzchownych nieinwazyjnych guzów pęcherza moczowego lub leczonego wyleczalnie nieczerniaka stopnia I nowotwór skóry.
• Znana ciężka alergia na ladaryksynę, sotorazyb lub substancje pomocnicze (np. celulozę mikrokrystaliczną).
• W wywiadzie (≤6 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia badanymi lekami) ciężka choroba autoimmunologiczna (w tym AE stopnia ≥ 3. lub nawracające AE o podłożu immunologicznym 2. stopnia podczas wcześniejszej terapii immunoonkologicznej) lub choroba autoimmunologiczna wymagająca przewlekłego ogólnoustrojowego leczenia kortykosteroidami w dawkach immunosupresyjnych dawek (prednizon >10 mg/dobę lub odpowiednik).
• Przerzuty do mózgu lub rdzenia kręgowego, z wyjątkiem leczenia chirurgicznego lub chirurgicznego w połączeniu z radioterapią lub samą radioterapią, bez klinicznych objawów progresji lub krwotoku przez ≤7 dni przed rozpoczęciem leczenia badanymi lekami oraz nieotrzymujące żadnych ogólnoustrojowych kortykosteroidów przez ≥7 dni przed rozpoczęciem leczenia badanymi lekami.
• Historia (≤6 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia badanymi lekami) zapalenia osierdzia (dowolnego stopnia) lub wysięku osierdziowego (stopień ≥2).
• Śródmiąższowa choroba płuc w wywiadzie, popromienne zapalenie płuc wymagające leczenia sterydami, idiopatyczne zwłóknienie płuc, polekowe zapalenie płuc, idiopatyczne zapalenie płuc lub organizujące się zapalenie płuc.
• Aktywna infekcja wymagająca leczenia ogólnoustrojowego na początku leczenia w tym badaniu. Wymagany jest okres wypłukiwania wynoszący 7 dni po ostatniej dawce antybiotyków przed pierwszą dawką badanego leku.

• Historia seropozytywności w kierunku ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV) w jakimkolwiek czasie przed rozpoczęciem leczenia, określona na podstawie obecności przeciwciał anty-HIV-1 lub anty-HIV-2.

  -- Uwaga: Testowanie statusu seropozytywnego podczas badań przesiewowych będzie według uznania badacza w przypadku uczestników bez wcześniej zgłoszonych wyników.

• Ma aktywne wirusowe zapalenie wątroby typu B lub wirusowe zapalenie wątroby typu C.

  • Uwaga: Uczestnicy z wirusowym zapaleniem wątroby typu B (HepBsAg+), którzy opanowali infekcję (reakcja łańcuchowa polimerazy DNA wirusa zapalenia wątroby typu B w surowicy (PCR) poniżej granicy wykrywalności) są dopuszczeni. Uczestnicy z kontrolowanymi infekcjami muszą przechodzić okresowe monitorowanie DNA wirusa zapalenia wątroby typu B.
  • Uwaga: Do badania mogą zostać włączeni uczestnicy z dodatnim wynikiem badania na obecność przeciwciał przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C (HCV Ab+), którzy opanowali infekcję (niewykrywalny RNA HCV metodą PCR albo spontanicznie, albo w odpowiedzi na udaną wcześniejszą terapię anty-HCV). Uczestnicy z kontrolowanymi infekcjami muszą przechodzić okresowe monitorowanie HCV RNA przez lekarza prowadzącego.

• Historia (≤6 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia) ciężkich i/lub niekontrolowanych schorzeń lub innych schorzeń, które w opinii badacza i sponsora mogłyby mieć wpływ na udział pacjenta w badaniu, takich jak:

  • Choroby niezłośliwe, które nie są kontrolowane lub których kontrola może być zagrożona przez ten badany lek.
  • Niezłośliwa zdekompensowana choroba wątroby.
  • Poważne nieprawidłowości żołądkowo-jelitowe lub stan przewlekły, w tym niezdolność do połknięcia gotowego produktu, opóźnione opróżnianie żołądka, przewlekła aktywna choroba Leśniowskiego-Crohna, która wymaga sterydoterapii w dowolnej dawce, nudności i wymioty oporne na leczenie i/lub wcześniejsze zabiegi chirurgiczne wpływające na wchłanianie lub konieczność żywienia dożylnego .
• Historia (≤6 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia badanymi lekami) któregokolwiek z poniższych: ostry zawał mięśnia sercowego, niestabilna dusznica bolesna, pomostowanie aortalno-wieńcowe lub incydent naczyniowo-mózgowy.

• Uczestnicy, którzy mają upośledzoną czynność serca lub klinicznie istotne choroby serca, w tym którekolwiek z poniższych:

  • Istotne komorowe lub nadkomorowe zaburzenia rytmu (pacjenci z arytmią zatokową lub przewlekłym migotaniem przedsionków z kontrolowaną częstością rytmu, przy braku innych nieprawidłowości serca, kwalifikują się).
  • Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) <50% oceniana za pomocą echokardiogramu (ECHO) lub scyntygrafii wielobramkowej (MUGA) w ciągu 6 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia badanymi lekami i podczas badań przesiewowych.
  • Spoczynkowa bradykardia (<50 uderzeń na minutę) określona jako średnia z 3 wartości częstości akcji serca z uzyskanych trzech badań przesiewowych elektrokardiogramów (EKG) z 12 odprowadzeń.
  • Inne istotne klinicznie choroby serca, takie jak zastoinowa niewydolność serca klasy II-IV według New York Heart Association.
• Uczestnicy z odstępem QT >470 ms podczas badania przesiewowego przy użyciu wzoru Fridericii (QTcF), określanego jako średnia z 3 wartości QTcF z trzykrotnego badania przesiewowego EKG.
• Znana historia (≤6 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia badanymi lekami) istotnej zapalnej choroby oczu, centralnej retinopatii surowiczej, zapalenia błony naczyniowej oka lub dowodów na niedrożność żyły siatkówki (RVO) lub obecne czynniki ryzyka RVO (np. niekontrolowana jaskra lub zapalenie oka) nadciśnienie tętnicze, nadmierna lepkość lub zespół nadkrzepliwości w wywiadzie).
• Uczestnicy, u których wystąpiła nierozwiązana toksyczność stopnia >1 przed rozpoczęciem leczenia badanym lekiem, z wyjątkiem wypadania włosów (łysienia), neuropatia stopnia 2 jest dozwolona, ​​jeśli badacz wyrazi na to zgodę, a opiekun medyczny wyda pisemną zgodę.
• Uczestnicy z zaburzeniami nerwowo-mięśniowymi związanymi z podwyższoną aktywnością kinazy kreatynowej (CK) (np. miopatie zapalne, dystrofia mięśniowa, stwardnienie zanikowe boczne, rdzeniowy zanik mięśni).
• Historia (≤6 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia badanymi lekami) złośliwej niedrożności dróg żółciowych, z wyjątkiem pacjentów z funkcjonującym stentem dróg żółciowych.
• Osoby w ciąży lub karmiące piersią.
• Otrzymał lub otrzyma żywą szczepionkę w ciągu 30 dni przed pierwszym podaniem badanego leku. Dozwolone są szczepionki przeciw grypie sezonowej, które nie zawierają żywej szczepionki.
• Ma znane zaburzenia psychiczne lub nadużywanie substancji, które mogłyby kolidować ze współpracą z wymogami badania.
• Czy w momencie podpisywania świadomej zgody regularnie używa (w tym „rekreacyjnie”) jakichkolwiek nielegalnych narkotyków lub w niedawnej historii (w ciągu ostatniego roku) nadużywał substancji odurzających (w tym alkoholu).
• Znana lub podejrzewana nadwrażliwość na substancję czynną leku, niesteroidowe leki przeciwzapalne lub którąkolwiek substancję pomocniczą badanego produktu leczniczego (np. laktozy i kroskarmelozy) oraz pacjentów z wrodzonym niedoborem laktazy, galaktozemią czy nietolerancją glukozy-galaktozy.
• Historia leczenia inhibitorami KRAS.
• Historia allogenicznego przeszczepu szpiku kostnego lub narządu litego.
• Stosowanie ogólnoustrojowego środka przeciwnowotworowego (z wyjątkiem terapii antyandrogenowej w raku prostaty, terapii przerzutów do kości lub hiperkalcemii związanej z rakiem) lub badanego leku jest zabronione ≤28 dni w przypadku leków biologicznych i chemioterapii dożylnej lub ≤14 dni lub 2 okresy półtrwania w przypadku małych cząsteczek , w zależności od tego, który okres jest dłuższy, przed podaniem pierwszej dawki ladariksyny.
• Historia radioterapii ≤7 dni przed podaniem pierwszej dawki ladariksyny.
• Stosowanie leków, o których wiadomo, że są umiarkowanymi lub silnymi inhibitorami lub induktorami CYP3A4 lub wrażliwymi substratami CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym, jest zabronione ≤14 dni przed rozpoczęciem leczenia badanym lekiem do wizyty kończącej leczenie. Niektóre z tych leków mogą być dopuszczone według uznania badacza po pisemnym zatwierdzeniu przez monitora medycznego.
• Leczenie lekami metabolizowanymi przez CYP2C9 o wąskim indeksie terapeutycznym [tj. fenytoina, warfaryna i duża dawka amitryptyliny (>50 mg/dobę)].
• Stosowanie leków i suplementów ziołowych, o których wiadomo, że są umiarkowanymi lub silnymi inhibitorami lub induktorami CYP3A4 lub wrażliwymi substratami CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym, jest zabronione ≤14 dni przed rozpoczęciem leczenia badanym lekiem do wizyty kończącej leczenie. Te leki ziołowe obejmują między innymi: ziele dziurawca, konopie indyjskie (w tym „marihuanę medyczną”), kava, efedrynę (ma huang), miłorząb dwuklapowy, dehydroepiandrosteron (DHEA), johimbę, palmę sabałową i żeń-szeń.
• Historia (≤28 dni przed rozpoczęciem leczenia badanymi lekami) poważnego zabiegu chirurgicznego lub urazu lub prawdopodobieństwo konieczności wykonania zabiegu w dowolnym momencie aż do trwałego przerwania leczenia (istotność zostanie określona przez badacza po konsultacji z monitorem medycznym) .
• Uczestnicy, którzy rozpoczęli podawanie erytropoetyny lub G-CSF, pegfilgrastymu lub filgrastymu ≤2 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia badanym lekiem.
• Historia (≤1 tygodni przed podaniem pierwszej dawki ladariksyny) transfuzji krwi pełnej, krwinek czerwonych lub pakietów płytek krwi.
• Historia (≤2 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia badanymi lekami) leków o znanym ryzyku wystąpienia Torsades de Pointes (arytmia serca spowodowana polekowym wydłużeniem odstępu QTc).
• Stosowanie antagonistów receptora H2, inhibitorów pompy protonowej i/lub leków zobojętniających sok żołądkowy w świetle jelita w ciągu 3 dni lub 5 okresów półtrwania (w zależności od tego, który okres jest dłuższy) przed rozpoczęciem ladaryksyny.