Ladarixin med Sotorasib i avanceret NSCLC - fase I

Inklusionskriterier:

• Skriftligt informeret samtykke, i henhold til lokale retningslinjer, underskrevet og dateret af deltageren forud for udførelse af undersøgelsesspecifikke procedurer, prøveudtagning eller analyser.
• Deltageren skal være ≥18 år på tidspunktet for underskrivelsen af ​​den informerede samtykkeformular (ICF).
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatusscore på 0 eller 1.
• Histologisk bekræftet diagnose af NSCLC (squamous eller nonsquamous).
• Patienter med metastatisk eller lokalt fremskreden NSCLC, som ikke er kandidater til kurativ kirurgi eller kurativ stråling.
• Har ikke en epidermal vækstfaktor receptor (EGFR) mutation, anaplastisk lymfom kinase (ALK) translokation, omarrangeret under transfektion (RET), ROS1 eller andre handlingsdygtige molekylære ændringer, der kan behandles med FDA godkendte målrettede midler.
• Patienter skal have dokumentation for tilstedeværelse af KRASG12C-mutation i tumorvæv.
• Patienter skal have påvist progression af sygdom efter behandling med anti-PD (L)-1 med eller uden platinbaseret kemoterapi.
• Deltagerne skal have mindst 1 målbar læsion som defineret af Respons Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) v1.1. Tumorlæsioner, der er blevet bestrålet ≥4 uger før behandlingsstart, og som efterfølgende har haft dokumenteret progression, kan vælges som mållæsioner i mangel af målbare læsioner, der ikke er bestrålet.

• Deltagere, hvis laboratoriedata ved screening opfylder følgende kriterier:

  • Absolut neutrofiltal ≥1,5 × 109/L
  • Blodplader ≥100 × 109/L
  • Hæmoglobin ≥8 g/dL uden transfusion inden for 7 dage
  • Albumin ≥3 g/dL
  • Lymfocyttal ≥0,5 × 109/L
  • Serumbilirubin ≤1,5 ​​× øvre normalgrænse (ULN) eller ≤ 3,0 × ULN for personer med Gilberts syndrom
  • AST og ALT ≤ 2x øvre normalgrænse (ULN)
  • International normaliseringsratio (INR) <1,5, hvis patienten ikke er på antikoagulantia, eller INR <3 efter afsluttet dosistitrering, hvis patienten er på antikoagulantia.
  • Renal clearance som estimeret glomerulær filtrationshastighed (eGFR) ved ændring af diæt ved nyresygdom (MDRD) Undersøgelsesligning ≥50 ml/min/1,73m2.
• Personer i den fødedygtige alder (POCBP, defineret som en seksuelt moden person tildelt kvinde ved fødslen) skal have en negativ serumgraviditetstest inden studiestart. Kvinder i ikke-fertil alder vil have haft mindst 12 sammenhængende måneder med naturlig (spontan) amenoré og en passende klinisk profil (f.eks. aldersegnet, historie med vasomotoriske symptomer) eller have haft kirurgisk bilateral ooforektomi, hysterektomi eller bilateral tubal ligering >6 uger før screening.
• Personer tildelt mandlige ved fødslen eller personer tildelt kvindelige ved fødslen deltagere: Personer tildelt mandlige ved fødslen deltagere med partnere i den fødedygtige alder og deltagere i den fødedygtige alder skal bruge 2 former for acceptabel prævention, herunder 1 barrieremetode, under deres deltagelse i undersøgelsen og i 3 måneder efter sidste dosis. Personer, der tildeles mandlige deltagere ved fødslen, skal også undlade at donere sæd under deres deltagelse i undersøgelsen og i 12 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesmedicin.
• Deltagerne skal være i stand til at sluge og beholde oralt indgivet medicin.

Ekskluderingskriterier:

• Anamnese (≤1 år) eller tilstedeværelse af hæmatologiske maligniteter undtagen stabil CLL.
• Anamnese (≤1 år) med anden kræftsygdom, der er histologisk adskilt fra de undersøgte kræftformer, bortset fra cervixcarcinom in situ, ductal carcinoma in situ, prostatisk intraepitelial neoplasi, overfladiske ikke-invasive blæretumorer eller helbredende behandlet fase I non-melanom hudkræft.
• Kendt alvorlig allergi over for ladarixin, sotorasib eller hjælpestoffer (f.eks. mikrokrystallinsk cellulose).
• Anamnese (≤6 måneder før påbegyndelse af behandling med forsøgslægemidlerne) med alvorlig autoimmun sygdom (inklusive ≥ Grad 3 eller tilbagevendende Grad 2 immun-relaterede bivirkninger af tidligere immunonkologisk behandling) eller autoimmun lidelse, der kræver kronisk systemisk kortikosteroidbehandling ved immunsuppressiv behandling doser (prednison >10 mg/dag eller tilsvarende).
• Hjerne- eller spinalmetastaser, undtagen hvis de behandles ved kirurgi eller kirurgi plus strålebehandling eller strålebehandling alene, uden kliniske tegn på progression eller blødning i ≤7 dage før påbegyndelse af behandlingen med undersøgelseslægemidlerne, og har ikke modtaget systemiske kortikosteroider i ≥7 dage før påbegyndelse af behandling med undersøgelsesmidlerne.
• Anamnese (≤6 måneder før påbegyndelse af behandling med undersøgelseslægemidlerne) med perikarditis (en hvilken som helst grad) eller perikardiel effusion (grad ≥2).
• Anamnese med interstitiel lungesygdom, strålingspneumonitis, som krævede steroidbehandling, idiopatisk lungefibrose, lægemiddelinduceret pneumonitis, idiopatisk pneumonitis eller organiserende lungebetændelse.
• Aktiv infektion, der kræver systemisk behandling ved behandlingens start i dette forsøg. En udvaskningsperiode på 7 dage efter den sidste dosis antibiotika forud for første dosis af undersøgelseslægemidlet er påkrævet.

• Anamnese med seropositiv status for humant immundefektvirus (HIV) på et hvilket som helst tidspunkt før påbegyndelse af behandlingen som bestemt ved tilstedeværelse af anti-HIV-1 eller anti-HIV-2 antistoffer.

  -- Bemærk: Testning for seropositiv status under screening vil ske efter investigatorens skøn hos deltagere uden tidligere rapporterede resultater.

• Har aktiv hepatitis B eller hepatitis C infektion.

  • Bemærk: Deltagere med hepatitis B (HepBsAg+), som har kontrolleret infektion (serum hepatitis B virus DNA polymerase kædereaktion (PCR), der er under detektionsgrænsen), er tilladt. Deltagere med kontrollerede infektioner skal gennemgå periodisk overvågning af hepatitis B-virus DNA.
  • Bemærk: Deltagere, som er hepatitis C-virus-antistofpositive (HCV Ab+), som har kontrolleret infektion (upåviselig HCV-RNA ved PCR, enten spontant eller som reaktion på et vellykket forudgående anti-HCV-behandlingsforløb), kan tilmeldes undersøgelsen. Deltagere med kontrollerede infektioner skal gennemgå periodisk overvågning af HCV RNA pr. behandlende læge.

• Anamnese (≤ 6 måneder før behandlingsstart) af alvorlige og/eller ukontrollerede medicinske tilstande eller andre tilstande, som efter investigator og sponsor kan påvirke patientens deltagelse i undersøgelsen, såsom:

  • Ikke-maligne sygdomme, der er ukontrollerede, eller hvis kontrol kan blive sat i fare ved denne undersøgelsesbehandling.
  • Ikke-malign dekompenseret leversygdom.
  • Betydelige gastrointestinale abnormiteter eller en kronisk tilstand, herunder manglende evne til at sluge det formulerede produkt, forsinket mavetømning, kronisk aktiv Crohns sygdom, der kræver steroidbehandling i enhver dosis, refraktær kvalme og opkastning og/eller tidligere kirurgiske procedurer, der påvirker absorption eller behov for intravenøs alimentation .
• Anamnese (≤ 6 måneder før påbegyndelse af behandling med undersøgelseslægemidlerne) for et eller flere af følgende: akut myokardieinfarkt, ustabil angina pectoris, koronararterie-bypassgraft eller cerebrovaskulær ulykke.

• Deltagere, der har nedsat hjertefunktion eller klinisk signifikante hjertesygdomme, herunder et af følgende:

  • Betydelige ventrikulære eller supraventrikulære arytmier (patienter med sinusarytmi eller kronisk frekvensstyret atrieflimren i fravær af andre hjerteabnormaliteter er kvalificerede).
  • Venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) <50 % vurderet ved ekkokardiogram (ECHO) eller multigated acquisition scan (MUGA) inden for 6 måneder før påbegyndelse af behandling med undersøgelseslægemidlerne og ved screening.
  • Hvilebradykardi (<50 slag pr. minut) bestemt som middelværdien af ​​3 hjertefrekvensværdier fra screeningens tredobbelte 12-aflednings elektrokardiogrammer (EKG'er) opnået.
  • Anden klinisk signifikant hjertesygdom såsom kongestiv hjertesvigt New York Heart Association klasse II-IV.
• Deltagere med QT-interval >470 msek ved screening ved hjælp af Fridericias formel (QTcF), bestemt som gennemsnittet af 3 QTcF-værdier fra screeningens tredobbelte EKG.
• Kendt historie (≤6 måneder før starten af ​​behandling med undersøgelseslægemidlerne) af signifikant inflammatorisk øjensygdom, central serøs retinopati, uveitis eller tegn på retinal veneokklusion (RVO) eller aktuelle risikofaktorer for RVO (f.eks. ukontrolleret glaukom eller okulær hypertension, hyperviskositetshistorie eller hyperkoagulabilitetssyndrom).
• Deltagere, der oplever uafklaret grad >1 toksicitet før påbegyndelse af behandling med undersøgelseslægemidlet, bortset fra hårtab (alopeci), grad 2 neuropati er tilladt, hvis investigator tillader det, og der gives skriftlig godkendelse af den medicinske monitor.
• Deltagere, der har neuromuskulære lidelser, der er forbundet med forhøjet kreatinkinase (CK) (f.eks. inflammatoriske myopatier, muskeldystrofi, amyotrofisk lateral sklerose spinal muskelatrofi).
• Anamnese (≤6 måneder før påbegyndelse af behandling med undersøgelseslægemidlerne) med malign galdeobstruktion, undtagen for patienter med en fungerende galdestent.
• Personer, der er gravide eller ammer.
• Har modtaget eller vil modtage en levende vaccine inden for 30 dage før den første administration af undersøgelsesmedicin. Sæsoninfluenzavacciner, der ikke indeholder levende vaccine, er tilladt.
• Har kendte psykiatriske eller stofmisbrugslidelser, der ville forstyrre samarbejdet med kravene i forsøget.
• Er på tidspunktet for underskrivelsen af ​​informeret samtykke en regelmæssig bruger (herunder "rekreativ brug") af ulovlige stoffer eller har en nylig historie (inden for det sidste år) med stofmisbrug (herunder alkohol).
• Kendt eller mistænkt overfølsomhed over for den aktive farmaceutiske ingrediens, ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler eller ethvert hjælpestof i forsøgslægemidlerne (f. laktose og croscarmellose) samt patienter med medfødt laktasemangel, galaktoæmi eller glucose-galactose intolerance.
• Anamnese med behandling med KRAS-hæmmere.
• Anamnese med en allogen knoglemarvs- eller solid organtransplantation.
• Brug af systemisk anticancermiddel (bortset fra antiandrogenterapi til prostatacancer, terapi for knoglemetastaser eller cancerrelateret hypercalcæmi) eller forsøgslægemiddel er forbudt ≤28 dage for biologiske lægemidler og intravenøs kemoterapi eller ≤14 dage eller 2 halveringstider for små molekyler , alt efter hvad der er længst, før den første dosis ladarixin.
• Anamnese med strålebehandling ≤7 dage før den første dosis ladarixin.
• Brug af lægemidler, der vides at være moderate eller stærke CYP3A4-hæmmere eller -inducere eller følsomme CYP3A4-substrater med et snævert terapeutisk indeks, er forbudt ≤14 dage før påbegyndelse af behandling med undersøgelseslægemidlet indtil afslutningen af ​​behandlingsbesøget. Nogle af disse medikamenter kan tillades efter efterforskerens skøn efter skriftlig godkendelse fra den medicinske monitor.
• Behandling med lægemidler metaboliseret af CYP2C9 med et snævert terapeutisk indeks [dvs. phenytoin, warfarin og høj dosis amitriptylin (>50 mg/dag)].
• Anvendelse af naturlægemidler og kosttilskud, der vides at være moderate eller stærke CYP3A4-hæmmere eller -inducere eller følsomme CYP3A4-substrater med et snævert terapeutisk indeks, er forbudt ≤14 dage før påbegyndelse af behandling med undersøgelseslægemidlet indtil afslutningen af ​​behandlingsbesøget. Disse naturlægemidler omfatter, men er ikke begrænset til: perikon, cannabis (herunder "medicinsk marihuana"), kava, ephedra (ma huang), gingko biloba, dehydroepiandrosteron (DHEA), yohimbe, savpalmetto og ginseng.
• Anamnese (≤28 dage før påbegyndelse af behandling med undersøgelseslægemidlerne) med større operationer eller traumer eller sandsynlighed for at kræve operation på et hvilket som helst tidspunkt indtil permanent seponering af behandlingen (betydningen afgøres af investigator efter samråd med lægen) .
• Deltagere, der starter med erythropoietin eller G-CSF, pegfilgrastim eller filgrastim ≤2 uger før start af behandling med undersøgelseslægemidlet.
• Anamnese (≤1 uger før den første dosis ladarixin) med transfusion af fuldblod, røde blodlegemer eller blodpladepakker.
• Anamnese (≤2 uger før påbegyndelse af behandling med forsøgslægemidlerne) med medicin med kendt risiko for Torsades de Pointes (hjertearytmi på grund af lægemiddelinduceret QTc-forlængelse).
• Brug af H2-receptorantagonister, protonpumpehæmmere og/eller intraluminale antacida inden for 3 dage eller 5 halveringstider (alt efter hvad der er længst) før start med ladarixin.