Ladarixin se sotorasibem u pokročilého NSCLC – fáze I

Kritéria pro zařazení:

• Písemný informovaný souhlas podle místních směrnic, podepsaný a datovaný účastníkem před provedením jakýchkoli postupů, odběrů vzorků nebo analýz specifických pro studii.
• Účastník musí mít v době podpisu formuláře informovaného souhlasu (ICF) ≥18 let.
• Skóre stavu výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1.
• Histologicky potvrzená diagnóza NSCLC (skvamózní nebo neskvamózní).
• Pacienti s metastatickým nebo lokálně pokročilým NSCLC, kteří nejsou kandidáty na kurativní operaci nebo kurativní záření.
• Nemějte mutaci receptoru epidermálního růstového faktoru (EGFR), translokaci kinázy anaplastického lymfomu (ALK), přeskupenou během transfekce (RET), ROS1 nebo jiné molekulární změny, které lze léčit pomocí cílených látek schválených FDA.
• Pacienti musí mít dokumentaci o přítomnosti mutace KRASG12C v nádorové tkáni.
• U pacientů musí být prokázána progrese onemocnění po léčbě anti-PD (L)-1 s chemoterapií na bázi platiny nebo bez ní.
• Účastníci musí mít alespoň 1 měřitelnou lézi, jak je definováno v kritériích hodnocení odpovědi u solidních nádorů (RECIST) v1.1. Nádorové léze, které byly ozařovány ≥ 4 týdny před zahájením léčby a následně u nich byla zdokumentována progrese, mohou být vybrány jako cílové léze, pokud neexistují měřitelné léze, které nebyly ozářeny.

• Účastníci, jejichž laboratorní data při screeningu splňují následující kritéria:

  • Absolutní počet neutrofilů ≥1,5 × 109/l
  • Krevní destičky ≥100 × 109/l
  • Hemoglobin ≥8 g/dl bez transfuze do 7 dnů
  • Albumin ≥3 g/dl
  • Počet lymfocytů ≥0,5 × 109/l
  • Sérový bilirubin ≤ 1,5 × horní hranice normálu (ULN) nebo ≤ 3,0 × ULN u subjektů s Gilbertovým syndromem
  • AST a ALT ≤ 2x horní hranice normálu (ULN)
  • Mezinárodní normalizační poměr (INR) <1,5, pokud pacient neužíva antikoagulancia, nebo INR <3 po dokončení titrace dávky, pokud pacient užívá antikoagulancia.
  • Renální clearance jako odhadovaná rychlost glomerulární filtrace (eGFR) modifikací stravy při onemocnění ledvin (MDRD) Studijní rovnice ≥50 ml/min/1,73 m2.
• Osoby ve fertilním věku (POCBP, definované jako sexuálně zralá osoba přiřazená k narození ženy) musí mít před vstupem do studie negativní sérový těhotenský test. Ženy, které nemohou otěhotnět, budou mít alespoň 12 nepřetržitých měsíců přirozené (spontánní) amenorey a budou mít odpovídající klinický profil (např. přiměřený věku, anamnéza vazomotorických symptomů), nebo měly chirurgickou bilaterální ooforektomii, hysterektomii nebo bilaterální tubární ligace > 6 týdnů před screeningem.
• Osoby, kterým byl přidělen muž při narození nebo osoby, kterým byl přidělen muž při porodu: Osoby, kterým byl přidělen muž při narození, účastníci s partnerkami ve fertilním věku a účastnice ve fertilním věku musí během své účasti ve studii používat 2 formy přijatelné antikoncepce, včetně 1 bariérové ​​metody a po dobu 3 měsíců po poslední dávce. Osoby, kterým byl přidělen muž při narození, se také musí zdržet darování spermatu během své účasti ve studii a po dobu 12 měsíců po poslední dávce studijního léku.
• Účastníci musí být schopni polykat a uchovávat perorálně podávané léky.

Kritéria vyloučení:

• Anamnéza (≤ 1 rok) nebo přítomnost hematologických malignit kromě stabilní CLL.
• Anamnéza (≤ 1 rok) jiné rakoviny, která je histologicky odlišná od studovaných rakovin, s výjimkou karcinomu děložního čípku in situ, duktálního karcinomu in situ, intraepiteliální neoplazie prostaty, povrchových neinvazivních nádorů močového měchýře nebo nemelanomu ve stádiu I. rakovina kůže.
• Známá závažná alergie na ladarixin, sotorasib nebo pomocné látky (např. mikrokrystalická celulóza).
• Anamnéza (≤ 6 měsíců před zahájením léčby studovanými léky) závažné autoimunitní onemocnění (včetně ≥ 3. stupně nebo rekurentní imunitně podmíněné AE stupně 2 předchozí imunoonkologické léčby) nebo autoimunitní porucha, která vyžaduje chronickou systémovou léčbu kortikosteroidy při imunosupresivy dávky (prednison >10 mg/den nebo ekvivalent).
• Mozkové nebo míšní metastázy, s výjimkou případů, kdy byly léčeny chirurgickým zákrokem nebo chirurgickým zákrokem plus radioterapií nebo radioterapií samotnou, bez klinických známek progrese nebo krvácení po dobu ≤ 7 dní před zahájením léčby studovanými léky a pokud nebyly léčeny žádné systémové kortikosteroidy po dobu ≥ 7 dnů před zahájením léčby studovanými léky.
• Anamnéza (≤ 6 měsíců před zahájením léčby studovanými léky) perikarditidy (jakéhokoli stupně) nebo perikardiálního výpotku (stupeň ≥2).
• Intersticiální plicní onemocnění v anamnéze, radiační pneumonitida, která vyžadovala léčbu steroidy, idiopatická plicní fibróza, poléková pneumonitida, idiopatická pneumonitida nebo organizující se pneumonie.
• Aktivní infekce vyžadující systémovou léčbu na začátku léčby v této studii. Před první dávkou studovaného léku je vyžadováno vymývací období 7 dní po poslední dávce antibiotik.

• Anamnéza séropozitivního stavu na virus lidské imunodeficience (HIV) kdykoli před zahájením léčby podle přítomnosti protilátek anti-HIV-1 nebo anti-HIV-2.

  -- Poznámka: Testování séropozitivního stavu během screeningu bude na uvážení zkoušejícího u účastníků bez dříve hlášených výsledků.

• Má aktivní hepatitidu B nebo hepatitidu C.

  • Poznámka: Účastníci s hepatitidou B (HepBsAg+), kteří mají kontrolovanou infekci (sérová DNA polymerázová řetězová reakce viru hepatitidy B (PCR), která je pod hranicí detekce), jsou povoleni. Účastníci s kontrolovanými infekcemi musí podstupovat pravidelné sledování DNA viru hepatitidy B.
  • Poznámka: Do studie mohou být zařazeni účastníci, kteří jsou pozitivní na protilátky proti viru hepatitidy C (HCV Ab+), kteří mají kontrolovanou infekci (nedetekovatelná HCV RNA pomocí PCR buď spontánně nebo jako odpověď na předchozí úspěšný průběh anti-HCV terapie). Účastníci s kontrolovanými infekcemi musí podstupovat pravidelné sledování HCV RNA u ošetřujícího lékaře.

• Anamnéza (≤ 6 měsíců před zahájením léčby) jakýchkoli závažných a/nebo nekontrolovaných zdravotních stavů nebo jiných stavů, které by podle názoru zkoušejícího a zadavatele mohly ovlivnit účast pacienta ve studii, jako jsou:

  • Nezhoubná onemocnění, která jsou nekontrolovaná nebo jejichž kontrola může být touto studijní léčbou ohrožena.
  • Nezhoubné dekompenzované onemocnění jater.
  • Významné gastrointestinální abnormality nebo chronický stav, včetně neschopnosti spolknout formulovaný přípravek, opožděné vyprazdňování žaludku, chronická aktivní Crohnova choroba, která vyžaduje léčbu steroidy v jakékoli dávce, refrakterní nauzea a zvracení a/nebo předchozí chirurgické zákroky ovlivňující absorpci nebo nutnost intravenózní výživy .
• Anamnéza (≤ 6 měsíců před zahájením léčby studovanými léky) kteréhokoli z následujících: akutní infarkt myokardu, nestabilní angina pectoris, bypass koronární tepny nebo cerebrovaskulární příhoda.

• Účastníci, kteří mají zhoršenou srdeční funkci nebo klinicky významná srdeční onemocnění, včetně některého z následujících:

  • Významné ventrikulární nebo supraventrikulární arytmie (vhodní jsou pacienti se sinusovou arytmií nebo chronickou fibrilací síní s řízenou frekvencí v nepřítomnosti jiných srdečních abnormalit).
  • Ejekční frakce levé komory (LVEF) < 50 % hodnocená echokardiogramem (ECHO) nebo multigovaným akvizičním skenem (MUGA) během 6 měsíců před zahájením léčby studovanými léky a při screeningu.
  • Klidová bradykardie (<50 tepů za minutu) určená jako průměr 3 hodnot srdeční frekvence ze získaných trojitých screeningových 12svodových elektrokardiogramů (EKG).
  • Jiné klinicky významné srdeční onemocnění, jako je městnavé srdeční selhání třídy II-IV podle New York Heart Association.
• Účastníci s QT intervalem >470 ms při screeningu pomocí Fridericiova vzorce (QTcF), určený jako průměr 3 hodnot QTcF ze screeningového trojitého EKG.
• Známá anamnéza (≤ 6 měsíců před zahájením léčby studovanými léky) významného zánětlivého onemocnění oka, centrální serózní retinopatie, uveitidy nebo známky okluze retinální vény (RVO) nebo současných rizikových faktorů pro RVO (např. nekontrolovaný glaukom hypertenze, anamnéza hyperviskozity nebo hyperkoagulačního syndromu).
• Účastníci trpící nevyřešenou toxicitou stupně >1 před zahájením léčby studovaným lékem s výjimkou vypadávání vlasů (alopecie), neuropatie stupně 2 je povolena, pokud to výzkumník dovolí a písemný souhlas je udělen lékařským monitorem.
• Účastníci, kteří mají neuromuskulární poruchy spojené se zvýšenou kreatinkinázou (CK) (např. zánětlivé myopatie, svalová dystrofie, amyotrofická laterální skleróza, spinální svalová atrofie).
• Anamnéza (≤ 6 měsíců před zahájením léčby studovanými léky) maligní biliární obstrukce, s výjimkou pacientů s funkčním biliárním stentem.
• Osoby, které jsou těhotné nebo kojící.
• Obdržel nebo dostane živou vakcínu během 30 dnů před prvním podáním studovaného léku. Povoleny jsou vakcíny proti sezónní chřipce, které neobsahují živou vakcínu.
• Má známé psychiatrické poruchy nebo poruchy užívání návykových látek, které by narušovaly spolupráci s požadavky studie.
• Je v době podpisu informovaného souhlasu pravidelným uživatelem (včetně „rekreačního užívání“) jakýchkoli nezákonných drog nebo měl v nedávné minulosti (během posledního roku) zneužívání návykových látek (včetně alkoholu).
• Známá nebo suspektní přecitlivělost na aktivní farmaceutickou složku, nesteroidní protizánětlivá léčiva nebo kteroukoli pomocnou látku hodnocených léčivých přípravků (např. laktóza a kroskarmelóza), stejně jako pacienti s vrozeným deficitem laktázy, galaktosémií nebo glukózo-galaktózovou intolerancí.
• Historie léčby inhibitory KRAS.
• Anamnéza alogenní transplantace kostní dřeně nebo solidního orgánu.
• Použití systémové protinádorové látky (s výjimkou antiandrogenní léčby rakoviny prostaty, terapie kostních metastáz nebo hyperkalcémie související s rakovinou) nebo hodnoceného léku je zakázáno ≤ 28 dní pro biologickou a intravenózní chemoterapii nebo ≤ 14 dní nebo 2 poločasy pro malé molekuly , podle toho, která doba je delší, před první dávkou ladarixinu.
• Anamnéza radioterapie ≤ 7 dní před první dávkou ladarixinu.
• Použití léků, o kterých je známo, že jsou středně silnými nebo silnými inhibitory nebo induktory CYP3A4 nebo citlivými substráty CYP3A4 s úzkým terapeutickým indexem, je zakázáno ≤ 14 dní před zahájením léčby studovaným lékem až do návštěvy na konci léčby. Některé z těchto léků mohou být povoleny podle uvážení zkoušejícího po písemném souhlasu lékaře.
• Léčba léky metabolizovanými CYP2C9 s úzkým terapeutickým indexem [tj. fenytoin, warfarin a vysoká dávka amitriptylinu (>50 mg/den)].
• Použití rostlinných léčiv a doplňků, o nichž je známo, že jsou středně silnými nebo silnými inhibitory nebo induktory CYP3A4 nebo citlivými substráty CYP3A4 s úzkým terapeutickým indexem, je zakázáno ≤ 14 dní před zahájením léčby studovaným léčivem až do návštěvy na konci léčby. Tyto bylinné léky zahrnují, ale nejsou omezeny na: třezalku tečkovanou, konopí (včetně "lékařské marihuany"), kava, ephedra (ma huang), gingko biloba, dehydroepiandrosteron (DHEA), yohimbe, saw palmetto a ženšen.
• Anamnéza (≤ 28 dní před zahájením léčby studovanými léky) závažného chirurgického zákroku nebo traumatu nebo pravděpodobnost, že bude vyžadovat chirurgický zákrok kdykoli až do trvalého přerušení léčby (významnost určí zkoušející po konzultaci s lékařským monitorem) .
• Účastníci, kteří začnou užívat erytropoetin nebo G-CSF, pegfilgrastim nebo filgrastim ≤2 týdny před zahájením léčby studovaným lékem.
• Transfuze plné krve, červených krvinek nebo paketů krevních destiček v anamnéze (≤ 1 týden před první dávkou ladarixinu).
• Anamnéza (≤ 2 týdny před zahájením léčby studovanými léky) léků se známým rizikem Torsades de Pointes (srdeční arytmie v důsledku lékem indukovaného prodloužení QTc).
• Použití antagonistů H2-receptorů, inhibitorů protonové pumpy a/nebo intraluminálních antacidů během 3 dnů nebo 5 poločasů (podle toho, co je delší) před zahájením léčby ladarixinem.