Givinostatin potentiaali DDI-uhriksi P-gp-estäjän yhteiskäytössä (osa 2)
Avoin, yhden keskuksen tutkimus terveillä henkilöillä suun kautta otettavan klaritromysiinin vaikutuksen tutkimiseksi Givinostatin farmakokinetiikkaan (OSA 2)
Ensisijainen tavoite:
Suun kautta otettavan klaritromysiinin mahdollisen vaikutuksen arvioiminen givinostaatin kerta-annoksen farmakokinetiikkaan.
Toissijainen tavoite:
Givinostaatin ja klaritromysiinin samanaikaisen annon turvallisuuden ja siedettävyyden arvioimiseksi.
Tutkimuksen yleiskatsaus
Tila
Ehdot
Interventio / Hoito
Yksityiskohtainen kuvaus
Tämä tutkimus suunniteltiin vaiheen I avoimeksi, 3-osaiseksi, kiinteän sekvenssin ei-satunnaistetuksi tutkimukseksi terveillä miehillä ja naisilla. Tutkimuksen (osa 2) tavoitteena oli arvioida klarytromysiinin mahdollista vaikutusta Givinostatin kerta-annoksen farmakokinetiikkaan.
Osan 2 kokonaiskesto jakautuu seuraavasti:
- Seulonta: jopa 21 päivää
- Hoitojakso: Päivät 1-11
- Turvallisuusseurantakäynti: 12±2 päivää
Koehenkilöt suljettiin paikalle päivästä -1 päivään 11. Päivinä 1 ja 8 annettiin kerta-annos 50 mg givinostaattia oraalisuspensiona 1 tunti suunnitellun klaritromysiinin aamun jälkeen. Päivästä 4 päivään 10 annettiin 500 mg:n klaritromysiiniä kalvopäällysteisiä tabletteja kahdesti päivässä, aamulla ja illalla.
Seuraavat arvioinnit suoritettiin:
- Verenotto farmakokineettistä analyysiä varten päivinä 1–4 ja 8–11.
- Elintoimintojen mittaukset päivinä 1 ja 4-10.
- 12-kytkentäinen EKG päivinä 1, 3, 7 ja 8.
- Verenotto laboratoriotutkimuksia varten (hematologia ja biokemia) päivänä 3.
Koehenkilöt kotiutettiin 11. päivän aamulla tutkimustoimenpiteiden päätyttyä.
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Todellinen)
Vaihe
- Vaihe 1
Yhteystiedot ja paikat
Opiskelupaikat
-
-
-
Porto, Portugali, 153
- Hospital da Prelada, 3rd Floor & East Wing 4th Floor Rua Sarmento de Beires
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
- Aikuinen
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Kuvaus
Sisällyttämiskriteerit:
Koehenkilö katsottiin kelpoiseksi tutkimukseen, jos hän täytti kaikki osallistumiskriteerit:
- Tutkittavan kirjallinen tietoinen suostumus, joka on saatu ennen mitä tahansa tutkimukseen liittyvää toimenpidettä.
- Mies tai nainen, ≥18 ja ≤55-vuotias tietoisen suostumuksen allekirjoitushetkellä.
- Painoindeksi (BMI) on 18,5–32,0 kg/m2 ja paino ≥55 kg ja ≤100 kg naisilla ja ruumiinpaino ≥60 kg ja ≤110 kg miehillä.
- Tupakoimaton tai entinen tupakoitsija (esim. henkilö, joka on pidättäytynyt käyttämästä tupakkaa tai nikotiinia sisältäviä tuotteita vähintään 3 kuukauden ajan ennen seulontaa).
- Ei kliinisesti merkittäviä sairauksia.
- Ei suurta leikkausta 4 viikkoa ennen annostelua.
- Ei kliinisesti merkittäviä poikkeavuuksia fyysisessä tarkastuksessa.
- Ei kliinisesti merkittäviä poikkeavuuksia 12-kytkentäisessä EKG:ssä.
- Ei kliinisesti merkittäviä poikkeavuuksia kliinisissä laboratoriotutkimuksissa.
- Negatiiviset testitulokset ihmisen immuunikatoviruksen 1 ja 2 vasta-aineille (anti-HIV-1Ab ja anti-HIV-2Ab), hepatiitti B -pinta-antigeenille (HBsAg) ja hepatiitti C -viruksen vasta-aineille (anti-HCVAb).
Naispuoliset koehenkilöt ovat kelpoisia, jos he eivät ole raskaana tai suostuvat käyttämään ei-hormonaalista erittäin tehokasta ehkäisymenetelmää 28 päivää ennen seulontaa ja vähintään 90 päivää viimeisen tutkimuslääkkeen annon jälkeen. Lapsettomaksi tuleva nainen määritellään seuraavasti:
- Vaihdevuodet, eli kuukautisia ei ole ≥ 12 kuukauteen ilman muuta lääketieteellistä syytä kuin vaihdevuodet, ja korkea FSH-taso.
- Premenopausaalinen nainen, jolta on dokumentoitu kohdunpoisto, molemminpuolinen salpingektomia ja/tai molemminpuolinen munanpoisto.
Ei-hormonaalinen tehokas ehkäisymenetelmä määritellään seuraavasti:
- Kohdunsisäinen laite.
- Kahdenvälinen munanjohtimien tukos.
- Täydellinen pidättäytyminen heteroseksuaalisesta yhdynnästä kohteen elämäntavan mukaisesti.
- Vasektomoitu kumppani, joka on saanut lääketieteellisen arvion leikkauksen onnistumisesta, tai kliinisesti diagnosoitu hedelmätön kumppani.
- Miesten, jotka ovat seksuaalisesti aktiivisia hedelmällisessä iässä olevan naiskumppanin (raskaana tai ei-raskaana) kanssa, on käytettävä ehkäisyä (kondomia) tutkimustuotteen annon jälkeen vähintään 90 päivään viimeisestä tutkimuslääkkeen annosta.
- Miesten on varmistettava, että hänen ei-raskaana oleva hedelmällisessä iässä oleva naiskumppani suostuu käyttämään johdonmukaisesti ja oikein saman ajanjakson ajan erittäin tehokasta ehkäisymenetelmää (ks. kohta 8.5.3).
- Miespuolisten koehenkilöiden on oltava valmiita olemaan luovuttamatta siittiöitä ennen kuin 90 päivää viimeisen tutkimuslääkkeen antamisen jälkeen.
- Halu ja kyky täyttää opintojen vaatimukset sekä kyky ymmärtää opiskelumenettelyt ja niihin liittyvät riskit.
Poissulkemiskriteerit
Koehenkilö suljettiin pois tutkimuksesta, jos hän täytti jonkin seuraavista poissulkemiskriteereistä:
Esittelyssä
- Givinostatin aikaisempi käyttö.
- Aiempi anafylaksiareaktio tai kliinisesti merkittävä lääkeyliherkkyysreaktio (esim. angioödeema, Stevens-Johnsonin oireyhtymä, akuutti yleistynyt eksantematoottinen pustuloosi, lääkkeiden aiheuttama yliherkkyysoireyhtymä, lääkkeiden aiheuttama neutropenia).
- Tunnettu yliherkkyys ja/tai allerginen reaktio givinostaatille, histonideasetylaasien (HDAC) estäjille tai jollekin valmisteen apuaineelle.
- Sorbitoli-intoleranssi, sorbitolin imeytymishäiriö tai fruktoosi-intoleranssi.
- Mikä tahansa sairaus (esim. maha-suolikanavan, munuaisten tai maksan, mukaan lukien peptinen haava, tulehduksellinen suolistosairaus tai haimatulehdus) tai kirurginen tila (esim. kolekystektomia, mahalaukun poisto), jotka voivat vaikuttaa lääkkeen farmakokinetiikkaan (imeytymiseen, jakautumiseen, aineenvaihduntaan tai erittymiseen) tai potilaan turvallisuuteen.
- Systolinen verenpaine alle 90 tai yli 140 mmHg, diastolinen verenpaine alle 60 tai yli 90 mmHg tai pulssi alle 50 tai yli 100 lyöntiä minuutissa.
- QTcF ˃450 ms.
- Potilaat, joilla on ollut sydämen rytmihäiriöitä (dokumentoitu), suvussa on ollut äkillistä sydänkuolemaa tai muita torsades-depointes-riskitekijöitä (esim. sydämen vajaatoiminta, hypokalemia, pitkä QT-oireyhtymä).
- Arvioitu glomerulussuodatus (eGFR) < 90 ml/min, joka perustuu Cockcroft-Gault-kaavan mukaiseen kreatiniinipuhdistumalaskelmaan ja normalisoitu keskimääräiseen pinta-alaan 1,73 m2.
Mikä tahansa seuraavista poikkeavista laboratoriotestiarvoista:
- Verihiutaleiden määrä alle normaalialueen alarajan (LLN)
- Valkosolujen kokonaismäärä alle LLN:n
- Hemoglobiini alle LLN:n
- Triglyseridit yli normaalin ylärajan (ULN)
- Kalium tai magnesium alle LLN
- Positiivinen virtsan alkoholi-, huume- tai kotiniiniseulontatesti.
- Positiivinen seerumin raskaustesti.
- Jos nainen, hän imettää.
- Alkoholin väärinkäyttö 1 vuoden sisällä ennen seulontaa tai säännöllinen alkoholinkäyttö 6 kuukauden aikana ennen seulontakäyntiä (eli yli 14 yksikköä alkoholia viikossa miehillä tai yli 7 yksikköä naisilla).
- Huumeiden väärinkäyttö 1 vuoden sisällä ennen seulontaa tai mietojen huumeiden (kuten marihuanan) käyttöä 3 kuukauden sisällä ennen seulontakäyntiä tai kovia huumeita [kuten kokaiinia, fensyklidiiniä (PCP), crackia, opioidijohdannaisia, mukaan lukien heroiinia, ja amfetamiinia johdannaiset] vuoden sisällä ennen seulontaa.
- Osallistuminen mihin tahansa kliiniseen tutkimukseen edellisten 2 kuukauden aikana.
- Osallistuminen yli 2 kliiniseen tutkimukseen viimeisten 12 kuukauden aikana.
- Verenluovutus tai merkittävä verenhukka (≥ 450 ml) mistä tahansa syystä tai plasmafereesi edellisen 2 kuukauden aikana.
- Suonet, jotka eivät sovellu suonensisäiseen pistokseen kummassakaan käsivarressa.
- Vaikeus niellä kapseleita, tabletteja tai suspensioita.
- Mikä tahansa syy, joka tutkijan mielestä estäisi tutkittavaa osallistumasta tutkimukseen.
Tunnettu yliherkkyys ja/tai allerginen reaktio klaritromysiinille, muille makrolideille tai jollekin valmisteen apuaineelle.
Hoitojaksolle pääsyssä
- Kaikki kliinisesti merkitykselliset poikkeavuudet kliinisissä laboratoriotutkimuksissa.
- Positiivinen virtsan alkoholi-, huume- tai kotiniiniseulontatesti.
- Positiivinen virtsan raskaustesti.
- Positiivinen tai epäselvä SARS-CoV-2-testi ennen maahanpääsyä.
- Reseptilääkkeiden tai reseptivapaiden lääkkeiden käyttö viimeisten 28 päivän aikana tai lääkkeen 5 puoliintumisajan sisällä sen mukaan, kumpi on pidempi.
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: Hoito
- Jako: Ei käytössä
- Inventiomalli: Yksittäinen ryhmätehtävä
- Naamiointi: Ei mitään (avoin tarra)
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
Kokeellinen: Givinostaatti + klaritromysiini
Givinostat ja Clarithromycin Päivät 1 ja 8, Givinostat 50 mg oraalisuspensiona annettiin kerta-annoksena 1 tunti klaritromysiinin annon jälkeen.
Päivästä 4 päivään 10 annettiin Clarithromycin 500 mg kalvopäällysteistä tablettia kahdesti päivässä.
|
ITF2357 Givinostat 10mg/ml.
Annos: 10 mg/ml; Annosmuoto: oraalinen suspensio.
Muut nimet:
Clarithromycin 500 mg välittömästi vapautuva oraalinen kalvopäällysteinen tabletti (Klacid®) annettiin kahdesti päivässä, aamulla ja illalla.
Muut nimet:
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Givinostatin Cmax emolääkkeen kerta-annosten jälkeen
Aikaikkuna: 72 tunnin vaihteessa Givinostatin annon jälkeen
|
Givinostaatin suurin havaittu plasmapitoisuus (Cmax). Yhteensä 40 verinäytettä kerättiin seuraavasti: - Kaksikymmentä (20) verinäytettä ennen annosta ja 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 5, 6, 8, 10, 12, 15, 24, 36, 48, 60 ja 72 tuntia givinostaatin annon jälkeen päivinä 1 ja 8 Givinostatin määrittämiseksi. |
72 tunnin vaihteessa Givinostatin annon jälkeen
|
|
Givinostatin AUC0-t, emälääkkeen kerta-annosten jälkeen
Aikaikkuna: 72 tunnin vaihteessa Givinostatin annon jälkeen
|
AUC0-t = käyrän alla oleva pinta-ala nollahetkestä viimeiseen näytteenottoaikaan kvantitatiivisilla pitoisuuksilla. Yhteensä 40 verinäytettä kerättiin seuraavasti: - Kaksikymmentä (20) verinäytettä ennen annosta ja 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 5, 6, 8, 10, 12, 15, 24, 36, 48, 60 ja 72 tuntia Givinostatin annon jälkeen, päivinä 1 ja 8, Givinostatin määrittämiseksi. |
72 tunnin vaihteessa Givinostatin annon jälkeen
|
|
Givinostatin AUC0-inf, emälääkkeen kerta-annosten jälkeen
Aikaikkuna: 72 tunnin vaihteessa Givinostatin annon jälkeen
|
AUC0-inf = Kokonais-AUC ekstrapoloituna äärettömyyteen, laskettuna AUC0-t + Clast/λz, jossa Clast on viimeinen mitattavissa oleva pitoisuus ja λz on näennäinen terminaalinen eliminaation nopeusvakio. Yhteensä 40 verinäytettä kerättiin seuraavasti: - Kaksikymmentä (20) verinäytettä ennen annosta ja 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 5, 6, 8, 10, 12, 15, 24, 36, 48, 60 ja 72 tuntia givinostaatin annon jälkeen päivinä 1 ja 8 givinostaatin määrittämiseksi. |
72 tunnin vaihteessa Givinostatin annon jälkeen
|
|
Givinostatin %AUCextrap, emälääkkeen kerta-annosten jälkeen
Aikaikkuna: 72 tunnin vaihteessa Givinostatin annon jälkeen
|
%AUC0extrap = AUC0-∞:n prosenttiosuus, joka johtuu ekstrapoloinnista viimeisen mitattavan pitoisuuden ajankohdasta (tlast) äärettömyyteen, eli jäännöspinta-ala, laskettuna 100 · (AUC0-∞ - AUC0-t) / AUC0-∞. Yhteensä 40 verinäytettä kerättiin seuraavasti: - Kaksikymmentä (20) verinäytettä ennen annosta ja 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 5, 6, 8, 10, 12, 15, 24, 36, 48, 60 ja 72 tuntia givinostaatin annon jälkeen päivinä 1 ja 8 givinostaatin määrittämiseksi |
72 tunnin vaihteessa Givinostatin annon jälkeen
|
|
Givinostatin Tmax emälääkkeen kerta-annosten jälkeen
Aikaikkuna: 72 tunnin vaihteessa Givinostatin annon jälkeen
|
Tmax = Givinostatin suurimman havaitun pitoisuuden esiintymisaika. Yhteensä 40 verinäytettä kerättiin seuraavasti: - Kaksikymmentä (20) verinäytettä ennen annosta ja 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 5, 6, 8, 10, 12, 15, 24, 36, 48, 60 ja 72 tuntia givinostaatin annon jälkeen päivinä 1 ja 8 Givinostatin määrittämiseksi. |
72 tunnin vaihteessa Givinostatin annon jälkeen
|
|
Givinostatin λz, emolääkkeen yksittäisten annosten jälkeen
Aikaikkuna: 72 tunnin vaihteessa Givinostatin annon jälkeen
|
λz on näennäinen ensimmäisen kertaluvun eliminaationopeusvakio, joka liittyy pitoisuuden suhde aikakäyrän terminaaliseen (log-lineaariseen) osaan. Parametri arvioidaan lineaarisella pienimmän neliösumman regressioanalyysillä käyttäen kolmea viimeistä (tai useampaa) nollasta poikkeavaa pitoisuutta. Yhteensä 40 verinäytettä kerättiin seuraavasti: - Kaksikymmentä (20) verinäytettä ennen annosta ja 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 5, 6, 8, 10, 12, 15, 24, 36, 48, 60 ja 72 tuntia givinostaatin annon jälkeen päivinä 1 ja 8 givinostaatin määrittämiseksi |
72 tunnin vaihteessa Givinostatin annon jälkeen
|
|
t1/2 Givinostatista, emolääkkeen kerta-annosten jälkeen
Aikaikkuna: 72 tunnin vaihteessa Givinostatin annon jälkeen
|
t1/2 on näennäinen terminaalinen eliminaation puoliintumisaika laskettuna ln(2)/λz. Yhteensä 40 verinäytettä kerättiin seuraavasti: - Kaksikymmentä (20) verinäytettä ennen annosta ja 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 5, 6, 8, 10, 12, 15, 24, 36, 48, 60 ja 72 tuntia givinostaatin annon jälkeen päivinä 1 ja 8 Givinostatin määrittämiseksi. |
72 tunnin vaihteessa Givinostatin annon jälkeen
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Hoidon vakavuus Emergent Adverse Events (TEAE)
Aikaikkuna: Koko tutkimuksen ajan ja 10-14 päivää EoS:n (seurantakäynnin) jälkeen, eli päivään 30-34 asti
|
AE katsottiin mitä tahansa ei-toivottua lääketieteellistä tapahtumaa potilaalla tai kliinisen tutkimuksen kohteella, jolle annettiin lääkevalmistetta, ja joka ei välttämättä tarkoita syy-yhteyttä tähän hoitoon.
AE voi siis olla mikä tahansa epäsuotuisa ja tahaton merkki (mukaan lukien esimerkiksi poikkeava laboratoriolöydös), oire tai sairaus, joka liittyy ajallisesti lääkkeen käyttöön, riippumatta siitä, katsotaanko sen liittyvän lääkkeeseen vai ei.
Lääketieteellisten tapahtumien keräämisen tarkkailuaika jatkui siitä hetkestä, jolloin koehenkilö antoi tietoisen suostumuksen seurantakäyntiin.
|
Koko tutkimuksen ajan ja 10-14 päivää EoS:n (seurantakäynnin) jälkeen, eli päivään 30-34 asti
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Sponsori
Tutkijat
- Päätutkija: Marlene Fonseca, MD, Blueclinical, Ltd.
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus (Todellinen)
Ensisijainen valmistuminen (Todellinen)
Opintojen valmistuminen (Todellinen)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Todellinen)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Avainsanat
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
Muut tutkimustunnusnumerot
- ITF/2357/55 - PART 2
- 2021-005756-11 (EudraCT-numero)
Lääke- ja laitetiedot, tutkimusasiakirjat
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää lääkevalmistetta
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää laitetuotetta
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .