Il potenziale di Givinostat come vittima di DDI in co-somministrazione di inibitori della P-gp (Parte 2)

Criterio di inclusione:

• Un soggetto è stato considerato idoneo per lo studio se soddisfaceva tutti i criteri di inclusione:

  1. Consenso informato scritto del soggetto ottenuto prima di qualsiasi procedura correlata allo studio.
  2. Soggetto maschio o femmina, ≥18 e ≤55 anni di età, al momento della firma del consenso informato.
  3. Indice di massa corporea (BMI) compreso tra 18,5 e 32,0 kg/m2 e peso corporeo ≥55 kg e ≤100 kg per le femmine e peso corporeo ≥60 kg e ≤110 kg per i maschi.
  4. Non fumatore o ex fumatore (es. qualcuno che si è astenuto dall'usare tabacco o prodotti contenenti nicotina per almeno 3 mesi prima dello Screening).
  5. Nessuna malattia clinicamente rilevante.
  6. Nessun intervento chirurgico importante nelle 4 settimane precedenti la somministrazione.
  7. Nessuna anomalia clinicamente rilevante all'esame obiettivo.
  8. Nessuna anomalia clinicamente rilevante all'ECG a 12 derivazioni.
  9. Nessuna anomalia clinicamente rilevante nei test clinici di laboratorio.
  10. Risultati del test negativi per anticorpi anti-Human Immunodeficiency virus 1 e 2 (anti-HIV-1Ab e anti-HIV-2Ab), antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) e anticorpi anti-virus dell'epatite C (anti-HCVAb).

  11. I soggetti di sesso femminile sono idonei se non sono potenzialmente fertili o accettano di utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace non ormonale da 28 giorni prima dello screening fino ad almeno 90 giorni dopo l'ultima somministrazione del farmaco in studio. La donna potenziale non fertile è definita come:

      1. Menopausa, cioè assenza di mestruazioni per ≥ 12 mesi senza una causa medica alternativa diversa dalla menopausa e un alto livello di FSH.
      2. Donna in pre-menopausa con isterectomia documentata, salpingectomia bilaterale e/o ovariectomia bilaterale.

      Un metodo contraccettivo efficace non ormonale è definito come:

      1. Dispositivo intrauterino.
      2. Occlusione tubarica bilaterale.
      3. Astinenza totale dai rapporti eterosessuali, in accordo con lo stile di vita del soggetto.
      4. Partner vasectomizzato, che ha ricevuto una valutazione medica del successo chirurgico, o partner sterile diagnosticato clinicamente.
  12. I soggetti di sesso maschile che sono sessualmente attivi con una partner femminile in età fertile (gravidanza o non gravidanza) devono utilizzare la contraccezione (preservativo) dalla somministrazione del prodotto sperimentale fino ad almeno 90 giorni dopo l'ultima somministrazione del farmaco oggetto dello studio.
  13. I soggetti di sesso maschile devono assicurarsi che la propria partner femminile non gravida in età fertile accetti di utilizzare costantemente e correttamente per lo stesso periodo un metodo contraccettivo altamente efficace (vedere Sezione 8.5.3).
  14. I soggetti di sesso maschile devono essere disposti a non donare sperma fino a 90 giorni dopo l'ultima somministrazione del farmaco in studio.
  15. Disponibilità e capacità di soddisfare i requisiti dello studio e capacità di comprendere le procedure dello studio e i rischi connessi.

Criteri di esclusione

Un soggetto è stato escluso dallo studio se soddisfaceva uno dei criteri di esclusione:

Alla proiezione

1. Precedente utilizzo di givinostat.
2. Anamnesi di reazione anafilattica o reazione di ipersensibilità al farmaco clinicamente significativa (ad esempio, angioedema, sindrome di Stevens-Johnson, pustolosi esantematica acuta generalizzata, sindrome da ipersensibilità indotta da farmaci, neutropenia indotta da farmaci).
3. Storia nota di ipersensibilità e/o reazioni allergiche al givinostat, agli inibitori delle istone deacetilasi (HDAC) o a qualsiasi eccipiente nella formulazione.
4. Storia di intolleranza al sorbitolo, malassorbimento del sorbitolo o intolleranza al fruttosio.
5. Qualsiasi condizione medica (ad es. gastrointestinale, renale o epatico, inclusa ulcera peptica, malattia infiammatoria intestinale o pancreatite) o condizione chirurgica (ad es. colecistectomia, gastrectomia) che possono influenzare la farmacocinetica del farmaco (assorbimento, distribuzione, metabolismo o escrezione) o la sicurezza del soggetto.
6. Pressione arteriosa sistolica inferiore a 90 o superiore a 140 mmHg, pressione arteriosa diastolica inferiore a 60 o superiore a 90 mmHg o frequenza cardiaca inferiore a 50 o superiore a 100 bpm.
7. QTcF˃450 ms.
8. Soggetti con anamnesi di aritmie cardiache (documentate), anamnesi familiare di morte cardiaca improvvisa o anamnesi di ulteriori fattori di rischio per torsioni di punta (ad es. insufficienza cardiaca, ipokaliemia, sindrome del QT lungo).
9. Avere una filtrazione glomerulare stimata (eGFR) < 90 ml/min, basata sul calcolo della clearance della creatinina mediante la formula di Cockcroft-Gault e normalizzata su una superficie media di 1,73 m2.

10. Uno dei seguenti valori anomali dei test di laboratorio:

    1. Conta piastrinica al di sotto del limite inferiore del range normale (LLN)
    2. Conta totale dei globuli bianchi al di sotto dell'LLN
    3. Emoglobina al di sotto dell'LLN
    4. Trigliceridi al di sopra del limite superiore del range normale (ULN)
    5. Potassio o magnesio al di sotto dell'LLN
11. Test di screening positivi per alcol, droghe d'abuso o cotinina nelle urine.
12. Test di gravidanza siero positivo.
13. Se donna, sta allattando.
14. Storia di abuso di alcol entro 1 anno prima dello screening o uso regolare di alcol entro 6 mesi prima della visita di screening (ovvero più di 14 unità di alcol a settimana per i maschi o più di 7 unità per le femmine).
15. Storia di abuso di droghe entro 1 anno prima dello screening o uso di droghe leggere (come la marijuana) entro 3 mesi prima della visita di screening o droghe pesanti [come cocaina, fenciclidina (PCP), crack, derivati ​​degli oppioidi inclusa eroina e anfetamine derivati] entro 1 anno prima dello screening.
16. Partecipazione a qualsiasi sperimentazione clinica nei 2 mesi precedenti.
17. Partecipazione a più di 2 studi clinici nei 12 mesi precedenti.
18. Donazione di sangue o significativa perdita di sangue (≥ 450 ml) dovuta a qualsiasi motivo o plasmaferesi nei 2 mesi precedenti.
19. Vene non idonee alla puntura endovenosa su entrambi i bracci.
20. Difficoltà a deglutire capsule, compresse o sospensioni.
21. Qualsiasi motivo che, secondo l'opinione dello sperimentatore, impedirebbe al soggetto di partecipare allo studio.

22. Storia nota di ipersensibilità e/o reazioni allergiche alla claritromicina, ad altri macrolidi o a qualsiasi eccipiente nella formulazione.

    Al periodo di ammissione al trattamento

23. Eventuali anomalie clinicamente rilevanti nei test clinici di laboratorio.
24. Test di screening positivi per alcol, droghe d'abuso o cotinina nelle urine.
25. Test di gravidanza sulle urine positivo.
26. Test SARS-CoV-2 positivo o inconcludente prima del ricovero.
27. Uso di medicinali soggetti a prescrizione medica o non soggetti a prescrizione medica nei 28 giorni precedenti o entro 5 emivite del medicinale, a seconda di quale sia il periodo più lungo.