Das Potenzial von Givinostat als DDI-Opfer bei gleichzeitiger Verabreichung von P-gp-Inhibitoren (Teil 2)

Einschlusskriterien:

• Ein Proband wurde als für die Studie geeignet erachtet, wenn er/sie alle Einschlusskriterien erfüllte:

  1. Die schriftliche Einverständniserklärung des Probanden wurde vor jedem studienbezogenen Verfahren eingeholt.
  2. Männliches oder weibliches Subjekt im Alter von ≥ 18 und ≤ 55 Jahren zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung.
  3. Body-Mass-Index (BMI) von 18,5 bis einschließlich 32,0 kg/m2 und Körpergewicht ≥55 kg und ≤100 kg für Frauen und Körpergewicht ≥60 kg und ≤110 kg für Männer.
  4. Nichtraucher oder Ex-Raucher (z. jemand, der vor dem Screening mindestens 3 Monate lang auf Tabak oder nikotinhaltige Produkte verzichtet hat).
  5. Keine klinisch relevanten Erkrankungen.
  6. Keine größere Operation innerhalb von 4 Wochen vor der Verabreichung.
  7. Keine klinisch relevanten Anomalien bei der körperlichen Untersuchung.
  8. Keine klinisch relevanten Anomalien im 12-Kanal-EKG.
  9. Keine klinisch relevanten Anomalien bei klinischen Labortests.
  10. Negative Testergebnisse für Anti-Human Immunodeficiency Virus 1 und 2-Antikörper (Anti-HIV-1Ab und Anti-HIV-2Ab), Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg) und Anti-Hepatitis-C-Virus-Antikörper (Anti-HCVAb).

  11. Weibliche Probanden sind teilnahmeberechtigt, wenn sie nicht gebärfähig sind oder sich bereit erklären, ab 28 Tagen vor dem Screening bis mindestens 90 Tage nach der letzten Verabreichung des Studienmedikaments eine nicht-hormonelle hochwirksame Verhütungsmethode anzuwenden. Nicht gebärfähige potenzielle Frauen sind definiert als:

      1. Menopause, d. h. keine Menstruation für ≥ 12 Monate ohne alternative medizinische Ursache außer der Menopause und hoher FSH-Spiegel.
      2. Prämenopausale Frau mit dokumentierter Hysterektomie, bilateraler Salpingektomie und/oder bilateraler Ovarektomie.

      Eine nicht-hormonelle wirksame Verhütungsmethode ist definiert als:

      1. Intrauterinpessar.
      2. Bilateraler Tubenverschluss.
      3. Vollständige Abstinenz von heterosexuellem Verkehr, in Übereinstimmung mit dem Lebensstil des Subjekts.
      4. Vasektomierter Partner, der eine medizinische Beurteilung des Operationserfolgs erhalten hat, oder klinisch diagnostizierter unfruchtbarer Partner.
  12. Männliche Probanden, die mit einer Partnerin im gebärfähigen Alter (schwanger oder nicht schwanger) sexuell aktiv sind, müssen ab der Verabreichung des Prüfpräparats bis mindestens 90 Tage nach der letzten Verabreichung des Studienmedikaments Verhütungsmittel (Kondome) verwenden.
  13. Männliche Probanden müssen sicherstellen, dass ihre nicht schwangere Partnerin im gebärfähigen Alter zustimmt, für denselben Zeitraum konsequent und korrekt eine hochwirksame Verhütungsmethode anzuwenden (siehe Abschnitt 8.5.3).
  14. Männliche Probanden müssen bereit sein, bis 90 Tage nach der letzten Verabreichung des Studienmedikaments kein Sperma zu spenden.
  15. Bereitschaft und Fähigkeit, die Anforderungen der Studie zu erfüllen, und Fähigkeit, die Studienverfahren und die damit verbundenen Risiken zu verstehen.

Ausschlusskriterien

Ein Proband wurde aus der Studie ausgeschlossen, wenn er/sie eines der Ausschlusskriterien erfüllte:

Beim Screening

1. Frühere Anwendung von Givinostat.
2. Anamnestische Anaphylaxiereaktion oder klinisch signifikante Arzneimittelüberempfindlichkeitsreaktion (z. B. Angioödem, Stevens-Johnson-Syndrom, akute generalisierte exanthematische Pustulose, arzneimittelinduziertes Überempfindlichkeitssyndrom, arzneimittelinduzierte Neutropenie).
3. Bekannte Vorgeschichte von Überempfindlichkeit und/oder allergischen Reaktionen auf Givinostat, Histon-Deacetylase (HDAC)-Hemmer oder einen der sonstigen Bestandteile der Formulierung.
4. Geschichte der Sorbitintoleranz, Sorbitmalabsorption oder Fructoseintoleranz.
5. Jede Erkrankung (z. Magen-Darm-, Nieren- oder Lebererkrankungen, einschließlich Magengeschwür, entzündliche Darmerkrankung oder Pankreatitis) oder chirurgischer Zustand (z. Cholezystektomie, Gastrektomie), die die Arzneimittelpharmakokinetik (Resorption, Verteilung, Metabolismus oder Ausscheidung) oder die Patientensicherheit beeinflussen können.
6. Systolischer Blutdruck unter 90 oder über 140 mmHg, diastolischer Blutdruck unter 60 oder über 90 mmHg oder Pulsfrequenz unter 50 oder über 100 bpm.
7. QTcF ˃450 ms.
8. Patienten mit Herzrhythmusstörungen in der Vorgeschichte (dokumentiert), Familienanamnese mit plötzlichem Herztod oder Vorgeschichte zusätzlicher Risikofaktoren für Torsades-Depoints (z. Herzinsuffizienz, Hypokaliämie, Long-QT-Syndrom).
9. Mit einer geschätzten glomerulären Filtration (eGFR) < 90 ml/min, basierend auf der Berechnung der Kreatinin-Clearance nach der Cockcroft-Gault-Formel und normalisiert auf eine durchschnittliche Oberfläche von 1,73 m2.

10. Einer der folgenden abnormalen Labortestwerte:

    1. Thrombozytenzahl unter der unteren Grenze des Normalbereichs (LLN)
    2. Die Gesamtzahl der weißen Blutkörperchen liegt unter dem LLN
    3. Hämoglobin unterhalb des LLN
    4. Triglyceride über der oberen Grenze des Normalbereichs (ULN)
    5. Kalium oder Magnesium unter dem LLN
11. Positiver Urin-Alkohol-, Drogenmissbrauchs- oder Cotinin-Screen-Test.
12. Positiver Schwangerschaftstest im Serum.
13. Bei einer Frau stillt sie.
14. Vorgeschichte von Alkoholmissbrauch innerhalb von 1 Jahr vor dem Screening oder regelmäßiger Alkoholkonsum innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening-Besuch (d. h. mehr als 14 Einheiten Alkohol pro Woche für Männer oder mehr als 7 Einheiten für Frauen).
15. Vorgeschichte des Drogenmissbrauchs innerhalb von 1 Jahr vor dem Screening oder Konsum von weichen Drogen (wie Marihuana) innerhalb von 3 Monaten vor dem Screening-Besuch oder harten Drogen [wie Kokain, Phencyclidin (PCP), Crack, Opioidderivate einschließlich Heroin und Amphetamin Derivate] innerhalb von 1 Jahr vor dem Screening.
16. Teilnahme an einer klinischen Studie innerhalb der letzten 2 Monate.
17. Teilnahme an mehr als 2 klinischen Studien innerhalb der letzten 12 Monate.
18. Blutspende oder erheblicher Blutverlust (≥ 450 ml) aus irgendeinem Grund oder Plasmapherese innerhalb der letzten 2 Monate.
19. Venen, die für eine intravenöse Punktion an beiden Armen ungeeignet sind.
20. Schwierigkeiten beim Schlucken von Kapseln, Tabletten oder Suspensionen.
21. Jeder Grund, der nach Meinung des Prüfarztes den Probanden daran hindern würde, an der Studie teilzunehmen.

22. Bekannte Vorgeschichte von Überempfindlichkeit und/oder allergischen Reaktionen auf Clarithromycin, andere Makrolide oder einen der sonstigen Bestandteile der Formulierung.

    Bei Aufnahme in den Behandlungszeitraum

23. Alle klinisch relevanten Anomalien bei klinischen Labortests.
24. Positiver Urin-Alkohol-, Drogenmissbrauchs- oder Cotinin-Screen-Test.
25. Schwangerschaftstest im Urin positiv.
26. Positiver oder nicht schlüssiger SARS-CoV-2-Test vor Aufnahme.
27. Anwendung von verschreibungspflichtigen oder nicht verschreibungspflichtigen Arzneimitteln innerhalb der letzten 28 Tage oder innerhalb von 5 Halbwertszeiten des Arzneimittels, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist.