Le potentiel de Givinostat en tant que victime de DDI dans la co-administration d'un inhibiteur de la P-gp (Partie 2)

Critère d'intégration:

• Un sujet était considéré comme éligible pour l'étude s'il remplissait tous les critères d'inclusion :

  1. Consentement éclairé écrit du sujet obtenu avant toute procédure liée à l'étude.
  2. Sujet masculin ou féminin, ≥18 et ≤55 ans, au moment de la signature du consentement éclairé.
  3. Indice de masse corporelle (IMC) de 18,5 à 32,0 kg/m2 inclus, et poids corporel ≥55 kg et ≤100 kg pour les femmes et poids corporel ≥60 kg et ≤110 kg pour les hommes.
  4. Non-fumeur ou ex-fumeur (c.-à-d. une personne qui s'est abstenue d'utiliser du tabac ou des produits contenant de la nicotine pendant au moins 3 mois avant le dépistage).
  5. Pas de maladies cliniquement pertinentes.
  6. Aucune intervention chirurgicale majeure dans les 4 semaines précédant l'administration.
  7. Aucune anomalie cliniquement pertinente à l'examen physique.
  8. Aucune anomalie cliniquement pertinente sur l'ECG 12 dérivations.
  9. Aucune anomalie cliniquement pertinente sur les tests de laboratoire clinique.
  10. Résultats négatifs des tests pour les anticorps anti-virus de l'immunodéficience humaine 1 et 2 (anti-HIV-1Ab et anti-HIV-2Ab), l'antigène de surface de l'hépatite B (HBsAg) et les anticorps anti-virus de l'hépatite C (anti-HCVAb).

  11. Les sujets féminins sont éligibles s'ils ne sont pas en âge de procréer ou s'ils acceptent d'utiliser une méthode contraceptive non hormonale hautement efficace à partir de 28 jours avant le dépistage jusqu'à au moins 90 jours après la dernière administration du médicament à l'étude. Une femme potentielle non procréatrice est définie comme :

      1. Ménopause, c'est-à-dire absence de règles depuis ≥ 12 mois sans cause médicale alternative autre que la ménopause, et taux élevé de FSH.
      2. Femme pré-ménopausée avec hystérectomie documentée, salpingectomie bilatérale et/ou ovariectomie bilatérale.

      Une méthode contraceptive efficace non hormonale est définie comme :

      1. Dispositif intra-utérin.
      2. Occlusion tubaire bilatérale.
      3. Abstinence totale de rapports hétérosexuels, conformément au mode de vie du sujet.
      4. Partenaire vasectomisé, qui a reçu une évaluation médicale du succès chirurgical, ou partenaire infertile cliniquement diagnostiqué.
  12. Les sujets masculins qui sont sexuellement actifs avec une partenaire féminine en âge de procréer (enceinte ou non enceinte) doivent utiliser une contraception (préservatif) à partir de l'administration du produit expérimental jusqu'à au moins 90 jours après la dernière administration du médicament à l'étude.
  13. Les sujets masculins doivent s'assurer que leur partenaire féminine non enceinte en âge de procréer accepte d'utiliser systématiquement et correctement pendant la même période une méthode de contraception hautement efficace (voir section 8.5.3).
  14. Les sujets masculins doivent être disposés à ne pas donner de sperme jusqu'à 90 jours après la dernière administration du médicament à l'étude.
  15. Volonté et capacité à se conformer aux exigences de l'étude et capacité à comprendre les procédures de l'étude et les risques encourus.

Critère d'exclusion

Un sujet était exclu de l'étude s'il remplissait l'un des critères d'exclusion :

À la projection

1. Utilisation antérieure de givinostat.
2. Antécédents de réaction anaphylactique ou de réaction d'hypersensibilité médicamenteuse cliniquement significative (par exemple, œdème de Quincke, syndrome de Stevens-Johnson, pustulose exanthématique aiguë généralisée, syndrome d'hypersensibilité médicamenteuse, neutropénie médicamenteuse).
3. Antécédents connus d'hypersensibilité et/ou de réactions allergiques au givinostat, aux inhibiteurs des histones désacétylases (HDAC) ou à tout excipient de la formulation.
4. Antécédents d'intolérance au sorbitol, de malabsorption du sorbitol ou d'intolérance au fructose.
5. Toute condition médicale (par ex. gastro-intestinal, rénal ou hépatique, y compris l'ulcère peptique, la maladie inflammatoire de l'intestin ou la pancréatite) ou une condition chirurgicale (par ex. cholécystectomie, gastrectomie) pouvant affecter la pharmacocinétique du médicament (absorption, distribution, métabolisme ou excrétion) ou la sécurité du sujet.
6. Pression artérielle systolique inférieure à 90 ou supérieure à 140 mmHg, pression artérielle diastolique inférieure à 60 ou supérieure à 90 mmHg, ou pouls inférieur à 50 ou supérieur à 100 bpm.
7. QTcF ˃450 msec.
8. Sujets ayant des antécédents d'arythmies cardiaques (documentés), des antécédents familiaux de mort cardiaque subite ou des antécédents de facteurs de risque supplémentaires de torsades-depointes (par ex. insuffisance cardiaque, hypokaliémie, syndrome du QT long).
9. Avoir une filtration glomérulaire estimée (eGFR) < 90 ml/min, basée sur le calcul de la clairance de la créatinine par la formule de Cockcroft-Gault et normalisée à une surface moyenne de 1,73 m2.

10. L'une des valeurs de test de laboratoire anormales suivantes :

    1. Numération plaquettaire inférieure à la limite inférieure de la plage normale (LLN)
    2. Nombre total de globules blancs en dessous de la LLN
    3. Hémoglobine en dessous de la LLN
    4. Triglycérides au-dessus de la limite supérieure de la plage normale (LSN)
    5. Potassium ou magnésium sous le LLN
11. Tests de dépistage d'alcool, de drogues ou de cotinine dans les urines positifs.
12. Test de grossesse sérique positif.
13. S'il s'agit d'une femme, elle allaite.
14. Antécédents d'abus d'alcool dans l'année précédant le dépistage ou consommation régulière d'alcool dans les 6 mois précédant la visite de dépistage (c'est-à-dire plus de 14 unités d'alcool par semaine pour les hommes ou plus de 7 unités pour les femmes).
15. Antécédents d'abus de drogues dans l'année précédant le dépistage ou d'utilisation de drogues douces (telles que la marijuana) dans les 3 mois précédant la visite de dépistage ou de drogues dures [telles que la cocaïne, la phencyclidine (PCP), le crack, les dérivés opioïdes, y compris l'héroïne et les amphétamines dérivés] dans l'année précédant le dépistage.
16. Participation à tout essai clinique au cours des 2 mois précédents.
17. Participation à plus de 2 essais cliniques au cours des 12 derniers mois.
18. Don de sang ou perte de sang importante (≥ 450 ml) pour quelque raison que ce soit ou plasmaphérèse au cours des 2 mois précédents.
19. Veines impropres à la ponction intraveineuse sur l'un ou l'autre bras.
20. Difficulté à avaler des gélules, des comprimés ou des suspensions.
21. Toute raison qui, de l'avis de l'investigateur, empêcherait le sujet de participer à l'étude.

22. Antécédents connus d'hypersensibilité et/ou de réactions allergiques à la clarithromycine, à d'autres macrolides ou à tout excipient de la formulation.

    À l'admission à la période de traitement

23. Toute anomalie cliniquement pertinente sur les tests de laboratoire clinique.
24. Tests de dépistage d'alcool, de drogues ou de cotinine dans les urines positifs.
25. Test de grossesse urinaire positif.
26. Test SARS-CoV-2 positif ou non concluant avant l'admission.
27. Utilisation de médicaments sur ordonnance ou sans ordonnance au cours des 28 jours précédents ou dans les 5 demi-vies du médicament, selon la plus longue des deux.