Het potentieel van Givinostat als DDI-slachtoffer bij gelijktijdige toediening van P-gp-remmer (deel 2)

Inclusiecriteria:

• Een proefpersoon kwam in aanmerking voor het onderzoek als hij/zij aan alle inclusiecriteria voldeed:

  1. Schriftelijke geïnformeerde toestemming van de proefpersoon verkregen voorafgaand aan een studiegerelateerde procedure.
  2. Mannelijke of vrouwelijke proefpersoon, ≥18 en ≤55 jaar oud, op het moment van ondertekening van de geïnformeerde toestemming.
  3. Body mass index (BMI) van 18,5 tot en met 32,0 kg/m2, en lichaamsgewicht ≥55 kg en ≤100 kg voor vrouwen en lichaamsgewicht ≥60 kg en ≤110 kg voor mannen.
  4. Niet-roker of ex-roker (d.w.z. iemand die zich gedurende ten minste 3 maanden voorafgaand aan de screening heeft onthouden van het gebruik van tabak of nicotinehoudende producten).
  5. Geen klinisch relevante ziekten.
  6. Geen grote operatie binnen 4 weken voorafgaand aan de dosering.
  7. Bij lichamelijk onderzoek geen klinisch relevante afwijkingen.
  8. Geen klinisch relevante afwijkingen op 12-afleidingen ECG.
  9. Geen klinisch relevante afwijkingen op klinische laboratoriumtesten.
  10. Negatieve testresultaten voor antilichamen tegen humaan immunodeficiëntievirus 1 en 2 (anti-HIV-1Ab en anti-HIV-2Ab), hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg) en antilichamen tegen hepatitis C-virus (anti-HCVAb).

  11. Vrouwelijke proefpersonen komen in aanmerking als ze niet vruchtbaar zijn of ermee instemmen een niet-hormonale zeer effectieve anticonceptiemethode te gebruiken vanaf 28 dagen voorafgaand aan de screening tot ten minste 90 dagen na de laatste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel. Niet-vruchtbare potentiële vrouw wordt gedefinieerd als:

      1. Menopauze, d.w.z. geen menstruatie gedurende ≥ 12 maanden zonder andere medische oorzaak dan de menopauze, en een hoog FSH-gehalte.
      2. Pre-menopauzale vrouw met gedocumenteerde hysterectomie, bilaterale salpingectomie en/of bilaterale ovariëctomie.

      Een niet-hormonaal effectieve anticonceptiemethode wordt gedefinieerd als:

      1. Spiraaltje.
      2. Bilaterale occlusie van de eileiders.
      3. Totale onthouding van heteroseksuele omgang, in overeenstemming met de levensstijl van het onderwerp.
      4. Gesteriliseerde partner, die een medische beoordeling van het chirurgische succes heeft ontvangen, of klinisch gediagnosticeerde onvruchtbare partner.
  12. Mannelijke proefpersonen die seksueel actief zijn met een vrouwelijke partner die zwanger kan worden (zwanger of niet-zwanger) moeten anticonceptie (condoom) gebruiken vanaf de toediening van het onderzoeksproduct tot ten minste 90 dagen na de laatste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel.
  13. Mannelijke proefpersonen moeten ervoor zorgen dat zijn niet-zwangere vrouwelijke partner die zwanger kan worden ermee instemt gedurende dezelfde periode consistent en correct een zeer effectieve anticonceptiemethode te gebruiken (zie paragraaf 8.5.3).
  14. Mannelijke proefpersonen moeten bereid zijn om geen sperma te doneren tot 90 dagen na de laatste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel.
  15. Bereidheid en bekwaamheid om te voldoen aan de vereisten van het onderzoek en het vermogen om de onderzoeksprocedures en de daaraan verbonden risico's te begrijpen.

Uitsluitingscriteria

Een proefpersoon werd uitgesloten van het onderzoek als hij/zij voldeed aan een van de uitsluitingscriteria:

Bij screening

1. Eerder gebruik van Givinostat.
2. Voorgeschiedenis van anafylaxiereactie of klinisch significante geneesmiddelovergevoeligheidsreactie (bijv. angio-oedeem, Stevens-Johnson-syndroom, acute gegeneraliseerde exanthemateuze pustulosis, geneesmiddelgeïnduceerd overgevoeligheidssyndroom, geneesmiddelgeïnduceerde neutropenie).
3. Bekende voorgeschiedenis van overgevoeligheid en/of allergische reacties op givinostat, histondeacetylasen (HDAC)-remmers of op een van de hulpstoffen in de formulering.
4. Geschiedenis van sorbitol-intolerantie, sorbitol-malabsorptie of fructose-intolerantie.
5. Elke medische aandoening (bijv. gastro-intestinale, nier- of leveraandoeningen, inclusief maagzweer, inflammatoire darmaandoening of pancreatitis) of chirurgische aandoening (bijv. cholecystectomie, gastrectomie) die de farmacokinetiek van het geneesmiddel (absorptie, distributie, metabolisme of uitscheiding) of de veiligheid van de patiënt kunnen beïnvloeden.
6. Systolische bloeddruk lager dan 90 of hoger dan 140 mmHg, diastolische bloeddruk lager dan 60 of hoger dan 90 mmHg, of hartslag lager dan 50 of hoger dan 100 bpm.
7. QTcF ˃450 msec.
8. Proefpersonen met een voorgeschiedenis van hartritmestoornissen (gedocumenteerd), familiegeschiedenis van plotselinge hartdood of voorgeschiedenis van aanvullende risicofactoren voor torsades-depointes (bijv. hartfalen, hypokaliëmie, lang QT-syndroom).
9. Met een geschatte glomerulaire filtratie (eGFR) < 90 ml/min, gebaseerd op de berekening van de creatinineklaring volgens de formule van Cockcroft-Gault en genormaliseerd naar een gemiddeld oppervlak van 1,73 m2.

10. Een van de volgende abnormale laboratoriumtestwaarden:

    1. Aantal bloedplaatjes onder de ondergrens van het normale bereik (LLN)
    2. Totaal aantal witte bloedcellen onder de LLN
    3. Hemoglobine onder de LLN
    4. Triglyceriden boven de bovengrens van het normale bereik (ULN)
    5. Kalium of magnesium onder de LLN
11. Positieve urinetests voor alcohol, misbruik van drugs of cotinine.
12. Positieve serumzwangerschapstest.
13. Als het een vrouw is, geeft ze borstvoeding.
14. Geschiedenis van alcoholmisbruik binnen 1 jaar voorafgaand aan de screening of regelmatig gebruik van alcohol binnen 6 maanden voorafgaand aan het screeningsbezoek (d.w.z. meer dan 14 eenheden alcohol per week voor mannen of meer dan 7 eenheden voor vrouwen).
15. Geschiedenis van drugsmisbruik binnen 1 jaar voorafgaand aan de screening of gebruik van softdrugs (zoals marihuana) binnen 3 maanden voorafgaand aan het screeningsbezoek of harddrugs [zoals cocaïne, fencyclidine (PCP), crack, opioïdederivaten waaronder heroïne en amfetamine derivaten] binnen 1 jaar voorafgaand aan de screening.
16. Deelname aan een klinische studie in de afgelopen 2 maanden.
17. Deelname aan meer dan 2 klinische onderzoeken in de afgelopen 12 maanden.
18. Bloeddonatie of aanzienlijk bloedverlies (≥ 450 ml) om welke reden dan ook of plasmaferese gehad in de voorgaande 2 maanden.
19. Aders ongeschikt voor intraveneuze punctie op beide armen.
20. Moeite met het slikken van capsules, tabletten of suspensies.
21. Elke reden die, naar de mening van de onderzoeker, de proefpersoon ervan zou weerhouden deel te nemen aan het onderzoek.

22. Bekende voorgeschiedenis van overgevoeligheid en/of allergische reacties op claritromycine, andere macroliden of op een van de hulpstoffen in de formulering.

    Bij opname in behandelperiode

23. Eventuele klinisch relevante afwijkingen bij klinische laboratoriumtesten.
24. Positieve urinetests voor alcohol, misbruik van drugs of cotinine.
25. Positieve urine zwangerschapstest.
26. Positieve of onduidelijke SARS-CoV-2-test voorafgaand aan opname.
27. Gebruik van receptplichtige of niet-receptplichtige geneesmiddelen in de afgelopen 28 dagen of binnen 5 halfwaardetijden van het geneesmiddel, afhankelijk van welke langer is.