O Potencial do Givinostat como Vítima DDI na Coadministração do Inibidor P-gp (Parte 2)

Critério de inclusão:

• Um sujeito foi considerado elegível para o estudo se cumprisse todos os critérios de inclusão:

  1. Consentimento informado por escrito do sujeito obtido antes de qualquer procedimento relacionado ao estudo.
  2. Sujeito do sexo masculino ou feminino, ≥18 e ≤55 anos de idade, no momento da assinatura do consentimento informado.
  3. Índice de massa corporal (IMC) de 18,5 a 32,0 kg/m2 inclusive, e peso corporal ≥55 kg e ≤100 kg para mulheres e peso corporal ≥60 kg e ≤110 kg para homens.
  4. Não fumante ou ex-fumante (ou seja, alguém que se absteve de usar tabaco ou produtos que contenham nicotina por pelo menos 3 meses antes da triagem).
  5. Sem doenças clinicamente relevantes.
  6. Nenhuma cirurgia de grande porte dentro de 4 semanas antes da administração.
  7. Sem anormalidades clinicamente relevantes no exame físico.
  8. Nenhuma anormalidade clinicamente relevante no ECG de 12 derivações.
  9. Nenhuma anormalidade clinicamente relevante nos testes laboratoriais clínicos.
  10. Resultados negativos de testes para anticorpos anti-vírus da imunodeficiência humana 1 e 2 (anti-HIV-1Ab e anti-HIV-2Ab), antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg) e anticorpos anti-vírus da hepatite C (anti-HCVAb).

  11. Indivíduos do sexo feminino são elegíveis se não tiverem potencial para engravidar ou concordarem em usar um método contraceptivo não hormonal altamente eficaz de 28 dias antes da triagem até pelo menos 90 dias após a última administração do medicamento do estudo. Mulher com potencial para não engravidar é definida como:

      1. Menopausa, ou seja, ausência de menstruação por ≥ 12 meses sem uma causa médica alternativa além da menopausa e um alto nível de FSH.
      2. Mulher na pré-menopausa com histerectomia documentada, salpingectomia bilateral e/ou ooforectomia bilateral.

      Um método contraceptivo eficaz não hormonal é definido como:

      1. Dispositivo intrauterino.
      2. Oclusão tubária bilateral.
      3. Abstinência total de relações heterossexuais, de acordo com o estilo de vida do sujeito.
      4. Parceiro vasectomizado, que recebeu avaliação médica do sucesso cirúrgico, ou parceiro infértil diagnosticado clinicamente.
  12. Indivíduos do sexo masculino que são sexualmente ativos com uma parceira com potencial para engravidar (grávida ou não grávida) devem usar contracepção (preservativo) desde a administração do produto experimental até pelo menos 90 dias após a última administração do medicamento do estudo.
  13. Indivíduos do sexo masculino devem garantir que sua parceira não grávida com potencial para engravidar concorda em usar de forma consistente e correta durante o mesmo período um método contraceptivo altamente eficaz (ver Seção 8.5.3).
  14. Indivíduos do sexo masculino devem estar dispostos a não doar esperma até 90 dias após a última administração do medicamento do estudo.
  15. Vontade e capacidade de cumprir os requisitos do estudo e capacidade de compreender os procedimentos do estudo e os riscos envolvidos.

Critério de exclusão

Um sujeito foi excluído do estudo se cumprisse algum dos critérios de exclusão:

Na triagem

1. Uso anterior de givinostat.
2. História de reação de anafilaxia ou reação de hipersensibilidade a medicamentos clinicamente significativa (por exemplo, angioedema, síndrome de Stevens-Johnson, pustulose exantemática generalizada aguda, síndrome de hipersensibilidade induzida por medicamentos, neutropenia induzida por medicamentos).
3. História conhecida de hipersensibilidade e/ou reações alérgicas ao givinostat, inibidores das histonas desacetilases (HDAC) ou a qualquer excipiente da formulação.
4. História de intolerância ao sorbitol, má absorção de sorbitol ou intolerância à frutose.
5. Qualquer condição médica (ex. gastrointestinal, renal ou hepático, incluindo úlcera péptica, doença inflamatória intestinal ou pancreatite) ou condição cirúrgica (p. colecistectomia, gastrectomia) que podem afetar a farmacocinética do medicamento (absorção, distribuição, metabolismo ou excreção) ou a segurança do paciente.
6. Pressão arterial sistólica inferior a 90 ou superior a 140 mmHg, pressão arterial diastólica inferior a 60 ou superior a 90 mmHg ou frequência cardíaca inferior a 50 ou superior a 100 bpm.
7. QTcF ˃450 mseg.
8. Indivíduos com histórico de arritmias cardíacas (documentado), histórico familiar de morte súbita cardíaca ou histórico de fatores de risco adicionais para torsades-depointes (p. insuficiência cardíaca, hipocalemia, síndrome do QT longo).
9. Ter uma filtração glomerular estimada (eGFR) < 90 mL/min, com base no cálculo da depuração de creatinina pela fórmula de Cockcroft-Gault e normalizada para uma área de superfície média de 1,73 m2.

10. Qualquer um dos seguintes valores anormais de testes laboratoriais:

    1. Contagem de plaquetas abaixo do limite inferior da faixa normal (LLN)
    2. Contagem total de glóbulos brancos abaixo do LIN
    3. Hemoglobina abaixo do LIN
    4. Triglicerídeos acima do limite superior da faixa normal (ULN)
    5. Potássio ou magnésio abaixo do LLN
11. Testes de triagem de álcool, drogas de abuso ou cotinina positivos na urina.
12. Teste de gravidez soro positivo.
13. Se mulher, ela está amamentando.
14. História de abuso de álcool no período de 1 ano antes da triagem ou uso regular de álcool nos 6 meses anteriores à visita de triagem (ou seja, mais de 14 unidades de álcool por semana para homens ou mais de 7 unidades para mulheres).
15. História de abuso de drogas dentro de 1 ano antes da triagem ou uso de drogas leves (como maconha) dentro de 3 meses antes da visita de triagem ou drogas pesadas [como cocaína, fenciclidina (PCP), crack, derivados de opioides, incluindo heroína e anfetaminas derivados] dentro de 1 ano antes da triagem.
16. Participação em qualquer ensaio clínico nos últimos 2 meses.
17. Participação em mais de 2 ensaios clínicos nos últimos 12 meses.
18. Doação de sangue ou perda significativa de sangue (≥ 450 mL) por qualquer motivo ou plasmaférese nos últimos 2 meses.
19. Veias inadequadas para punção intravenosa em ambos os braços.
20. Dificuldade em engolir cápsulas, comprimidos ou suspensões.
21. Qualquer motivo que, na opinião do Investigador, impeça o sujeito de participar do estudo.

22. História conhecida de hipersensibilidade e/ou reações alérgicas à claritromicina, outros macrólidos ou a qualquer excipiente da formulação.

    Na Admissão ao Período de Tratamento

23. Qualquer anormalidade clinicamente relevante em testes laboratoriais clínicos.
24. Testes de triagem de álcool, drogas de abuso ou cotinina positivos na urina.
25. Teste de gravidez de urina positivo.
26. Teste de SARS-CoV-2 positivo ou inconclusivo antes da admissão.
27. Uso de medicamentos prescritos ou não prescritos nos últimos 28 dias ou dentro de 5 meias-vidas do medicamento, o que for mais longo.