Potenciál Givinostatu jako oběti DDI při společném podávání inhibitoru P-gp (část 2)

Kritéria pro zařazení:

• Subjekt byl považován za způsobilý pro studii, pokud splnil všechna kritéria pro zařazení:

  1. Písemný informovaný souhlas subjektu získaný před jakýmkoli postupem souvisejícím se studií.
  2. Muž nebo žena ve věku ≥18 a ≤55 let v době podpisu informovaného souhlasu.
  3. Index tělesné hmotnosti (BMI) 18,5 až 32,0 kg/m2 včetně a tělesná hmotnost ≥55 kg a ≤100 kg u žen a tělesná hmotnost ≥60 kg a ≤110 kg u mužů.
  4. Nekuřák nebo bývalý kuřák (tj. někdo, kdo se zdržel užívání tabáku nebo výrobků obsahujících nikotin alespoň 3 měsíce před screeningem).
  5. Žádná klinicky relevantní onemocnění.
  6. Žádné velké chirurgické zákroky během 4 týdnů před podáním.
  7. Žádné klinicky významné abnormality při fyzikálním vyšetření.
  8. Žádné klinicky relevantní abnormality na 12svodovém EKG.
  9. Žádné klinicky významné abnormality v klinických laboratorních testech.
  10. Negativní výsledky testů na protilátky proti viru lidské imunodeficience 1 a 2 (anti-HIV-1Ab a anti-HIV-2Ab), povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg) a protilátky proti viru hepatitidy C (anti-HCVAb).

  11. Subjekty ženského pohlaví jsou způsobilé, pokud nemají potenciál otěhotnět nebo souhlasí s použitím nehormonální vysoce účinné antikoncepční metody od 28 dnů před screeningem do alespoň 90 dnů po posledním podání studovaného léku. Neplodná potenciální žena je definována jako:

      1. Menopauza, tj. žádná menstruace po dobu ≥ 12 měsíců bez alternativní lékařské příčiny jiné než menopauza, a vysoká hladina FSH.
      2. Premenopauzální žena s dokumentovanou hysterektomií, bilaterální salpingektomií a/nebo bilaterální ooforektomií.

      Nehormonální účinná antikoncepční metoda je definována jako:

      1. Nitroděložní tělísko.
      2. Oboustranná okluze vejcovodů.
      3. Úplná abstinence heterosexuálního styku v souladu s životním stylem subjektu.
      4. Partner po vasektomii, který obdržel lékařské posouzení chirurgického úspěchu, nebo klinicky diagnostikovaný neplodný partner.
  12. Muži, kteří jsou sexuálně aktivní s partnerkou ve fertilním věku (těhotnou nebo netěhotnou), musí používat antikoncepci (kondom) od podání hodnoceného produktu až do alespoň 90 dnů po posledním podání studovaného léku.
  13. Muži musí zajistit, aby jeho netěhotná partnerka ve fertilním věku souhlasila s důsledným a správným používáním vysoce účinné metody antikoncepce po stejnou dobu (viz oddíl 8.5.3).
  14. Muži musí být ochotni nedarovat spermie do 90 dnů po posledním podání studovaného léku.
  15. Ochota a schopnost vyhovět požadavkům studie a schopnost porozumět postupům studie a souvisejícím rizikům.

Kritéria vyloučení

Subjekt byl ze studie vyloučen, pokud splnil některé z vylučovacích kritérií:

Na Screeningu

1. Předchozí použití givinostatu.
2. Anafylaktická reakce nebo klinicky významná léková hypersenzitivní reakce v anamnéze (např. angioedém, Stevens-Johnsonův syndrom, akutní generalizovaná exantematózní pustulóza, lékem indukovaný syndrom přecitlivělosti, lékem indukovaná neutropenie).
3. Známá anamnéza přecitlivělosti a/nebo alergických reakcí na givinostat, inhibitory histondeacetyláz (HDAC) nebo na kteroukoli pomocnou látku v přípravku.
4. Anamnéza intolerance sorbitolu, malabsorpce sorbitolu nebo intolerance fruktózy.
5. Jakýkoli zdravotní stav (např. gastrointestinální, ledvinové nebo jaterní, včetně peptického vředu, zánětlivého onemocnění střev nebo pankreatitidy) nebo chirurgických stavů (např. cholecystektomie, gastrektomie), které mohou ovlivnit farmakokinetiku léčiva (absorpci, distribuci, metabolismus nebo vylučování) nebo bezpečnost subjektu.
6. Systolický krevní tlak nižší než 90 nebo vyšší než 140 mmHg, diastolický krevní tlak nižší než 60 nebo vyšší než 90 mmHg nebo tepová frekvence nižší než 50 nebo vyšší než 100 tepů/min.
7. QTcF ˃450 ms.
8. Jedinci s anamnézou srdečních arytmií (zdokumentovaných), rodinnou anamnézou náhlé srdeční smrti nebo anamnézou dalších rizikových faktorů pro torsades-depointes (např. srdeční selhání, hypokalémie, syndrom dlouhého QT intervalu).
9. S odhadovanou glomerulární filtrací (eGFR) < 90 ml/min, na základě výpočtu clearance kreatininu podle Cockcroft-Gaultova vzorce a normalizované na průměrnou plochu povrchu 1,73 m2.

10. Jakákoli z následujících abnormálních hodnot laboratorních testů:

    1. Počet krevních destiček pod dolní hranicí normálního rozmezí (LLN)
    2. Celkový počet bílých krvinek pod LLN
    3. Hemoglobin pod LLN
    4. Triglyceridy nad horní hranicí normálního rozmezí (ULN)
    5. Draslík nebo hořčík pod LLN
11. Pozitivní screeningové testy na alkohol, drogy nebo kotinin v moči.
12. Pozitivní těhotenský test v séru.
13. Pokud žena, kojí.
14. Anamnéza zneužívání alkoholu během 1 roku před screeningem nebo pravidelné užívání alkoholu během 6 měsíců před screeningovou návštěvou (tj. více než 14 jednotek alkoholu týdně u mužů nebo více než 7 jednotek u žen).
15. Anamnéza zneužívání drog během 1 roku před screeningem nebo užívání měkkých drog (jako je marihuana) během 3 měsíců před screeningovou návštěvou nebo tvrdých drog [jako je kokain, fencyklidin (PCP), crack, opioidní deriváty včetně heroinu a amfetaminu deriváty] do 1 roku před screeningem.
16. Účast na jakémkoli klinickém hodnocení během předchozích 2 měsíců.
17. Účast ve více než 2 klinických studiích během předchozích 12 měsíců.
18. Darování krve nebo významná ztráta krve (≥ 450 ml) z jakéhokoli důvodu nebo plazmaferéza během předchozích 2 měsíců.
19. Žíly nevhodné pro nitrožilní punkci na obou pažích.
20. Potíže s polykáním tobolek, tablet nebo suspenzí.
21. Jakýkoli důvod, který by podle názoru výzkumníka bránil subjektu v účasti ve studii.

22. Známá anamnéza přecitlivělosti a/nebo alergických reakcí na klarithromycin, jiné makrolidy nebo na kteroukoli pomocnou látku v přípravku.

    Při nástupu do léčebného období

23. Jakékoli klinicky významné abnormality klinických laboratorních testů.
24. Pozitivní screeningové testy na alkohol, drogy nebo kotinin v moči.
25. Pozitivní těhotenský test z moči.
26. Pozitivní nebo neprůkazný test SARS-CoV-2 před přijetím.
27. Použití léčivých přípravků na předpis nebo bez předpisu během předchozích 28 dnů nebo během 5 poločasů léčivého přípravku, podle toho, která doba je delší.