Potensialet til Givinostat som DDI-offer ved samtidig administrering av P-gp-hemmer (del 2)

Inklusjonskriterier:

• Et forsøksperson ble ansett som kvalifisert for studien hvis han/hun oppfylte alle inklusjonskriteriene:

  1. Forsøkspersonens skriftlige informerte samtykke innhentet før enhver studierelatert prosedyre.
  2. Mann eller kvinne, ≥18 og ≤55 år, på tidspunktet for undertegning av informert samtykke.
  3. Kroppsmasseindeks (BMI) på 18,5 til 32,0 kg/m2 inklusive, og kroppsvekt ≥55 kg og ≤100 kg for kvinner og kroppsvekt ≥60 kg og ≤110 kg for menn.
  4. Ikke-røyker eller eks-røyker (dvs. noen som avsto fra å bruke tobakk eller nikotinholdige produkter i minst 3 måneder før screening).
  5. Ingen klinisk relevante sykdommer.
  6. Ingen større operasjon innen 4 uker før dosering.
  7. Ingen klinisk relevante avvik ved fysisk undersøkelse.
  8. Ingen klinisk relevante abnormiteter på 12-avlednings-EKG.
  9. Ingen klinisk relevante abnormiteter på kliniske laboratorietester.
  10. Negative testresultater for anti-humant immunsviktvirus 1 og 2 antistoffer (anti-HIV-1Ab og anti-HIV-2Ab), Hepatitt B overflateantigen (HBsAg) og anti-hepatitt C virus antistoffer (anti-HCVAb).

  11. Kvinnelige forsøkspersoner er kvalifisert hvis de ikke er i fertil alder eller samtykker i å bruke en ikke-hormonell svært effektiv prevensjonsmetode fra 28 dager før screening til minst 90 dager etter siste studielegemiddeladministrering. Ikke-fertil kvinne er definert som:

      1. Menopausal, dvs. ingen menstruasjon i ≥ 12 måneder uten en annen medisinsk årsak enn overgangsalder, og høyt FSH-nivå.
      2. Premenopausal kvinne med dokumentert hysterektomi, bilateral salpingektomi og/eller bilateral ooforektomi.

      En ikke-hormonell effektiv prevensjonsmetode er definert som:

      1. Intrauterin enhet.
      2. Bilateral tubal okklusjon.
      3. Total avholdenhet fra heterofile samleie, i samsvar med fagets livsstil.
      4. Vasektomisert partner, som har mottatt medisinsk vurdering av kirurgisk suksess, eller klinisk diagnostisert infertil partner.
  12. Mannlige forsøkspersoner som er seksuelt aktive med en kvinnelig partner i fertil alder (gravid eller ikke-gravid) må bruke prevensjon (kondom) fra administrasjon av undersøkelsesproduktet opp til minst 90 dager etter siste administrasjon av studiemedisin.
  13. Mannlige forsøkspersoner må sørge for at hans ikke-gravide kvinnelige partner i fertil alder godtar å konsekvent og korrekt bruke en svært effektiv prevensjonsmetode i samme periode (se avsnitt 8.5.3).
  14. Mannlige forsøkspersoner må være villige til ikke å donere sæd før 90 dager etter siste administrering av studiemedisin.
  15. Vilje og evne til å etterkomme studiets krav og evne til å forstå studieprosedyrene og risikoene involvert.

Eksklusjonskriterier

En forsøksperson ble ekskludert fra studien hvis han/hun oppfylte noen av eksklusjonskriteriene:

Ved visning

1. Tidligere bruk av givinostat.
2. Anamnese med anafylaksisk reaksjon eller klinisk signifikant legemiddeloverfølsomhetsreaksjon (f.eks. angioødem, Stevens-Johnsons syndrom, akutt generalisert eksantematøs pustulose, legemiddelindusert overfølsomhetssyndrom, legemiddelindusert nøytropeni).
3. Kjent historie med overfølsomhet og/eller allergiske reaksjoner overfor givinostat, histondeacetylasehemmere (HDAC) eller mot et hvilket som helst hjelpestoff i formuleringen.
4. Anamnese med sorbitolintoleranse, sorbitolmalabsorpsjon eller fruktoseintoleranse.
5. Enhver medisinsk tilstand (f.eks. gastrointestinal, nyre eller lever, inkludert magesår, inflammatorisk tarmsykdom eller pankreatitt) eller kirurgisk tilstand (f.eks. kolecystektomi, gastrektomi) som kan påvirke legemiddelfarmakokinetikken (absorpsjon, distribusjon, metabolisme eller utskillelse) eller pasientsikkerhet.
6. Systolisk blodtrykk lavere enn 90 eller over 140 mmHg, diastolisk blodtrykk lavere enn 60 eller over 90 mmHg, eller puls lavere enn 50 eller over 100 bpm.
7. QTcF ˃450 msek.
8. Personer med tidligere hjertearytmier (dokumentert), familiehistorie med plutselig hjertedød eller historie med ytterligere risikofaktorer for torsades-depointes (f. hjertesvikt, hypokalemi, langt QT-syndrom).
9. Har en estimert glomerulær filtrasjon (eGFR) < 90 mL/min, basert på kreatininclearance-beregning med Cockcroft-Gault-formelen og normalisert til et gjennomsnittlig overflateareal på 1,73 m2.

10. Enhver av følgende unormale laboratorietestverdier:

    1. Blodplateantall under den nedre grensen for normalområdet (LLN)
    2. Totalt antall hvite blodlegemer teller under LLN
    3. Hemoglobin under LLN
    4. Triglyserider over øvre normalgrense (ULN)
    5. Kalium eller magnesium under LLN
11. Positiv urinalkohol, narkotikamisbruk eller cotinin-skjermtester.
12. Positiv serumgraviditetstest.
13. Hvis kvinnen, ammer hun.
14. Historie om alkoholmisbruk innen 1 år før screening eller regelmessig bruk av alkohol innen 6 måneder før screeningbesøket (dvs. mer enn 14 enheter alkohol per uke for menn eller mer enn 7 enheter for kvinner).
15. Historie med narkotikamisbruk innen 1 år før screening eller bruk av myke stoffer (som marihuana) innen 3 måneder før screeningbesøket eller harde stoffer [som kokain, fencyklidin (PCP), crack, opioidderivater inkludert heroin og amfetamin derivater] innen 1 år før screening.
16. Deltakelse i enhver klinisk utprøving i løpet av de siste 2 månedene.
17. Deltakelse i mer enn 2 kliniske studier i løpet av de siste 12 månedene.
18. Bloddonasjon eller betydelig blodtap (≥ 450 ml) på grunn av en eller annen grunn eller hadde plasmaferese i løpet av de siste 2 månedene.
19. Vener som er uegnet for intravenøs punktering på begge armene.
20. Vanskeligheter med å svelge kapsler, tabletter eller suspensjoner.
21. Enhver grunn som, etter etterforskerens mening, ville hindre forsøkspersonen fra å delta i studien.

22. Kjent historie med overfølsomhet og/eller allergiske reaksjoner overfor klaritromycin, andre makrolider eller et hvilket som helst hjelpestoff i formuleringen.

    Ved opptak til behandlingsperiode

23. Eventuelle klinisk relevante abnormiteter på kliniske laboratorietester.
24. Positiv urinalkohol, narkotikamisbruk eller cotinin-skjermtester.
25. Positiv uringraviditetstest.
26. Positiv eller usikker SARS-CoV-2-test før innleggelse.
27. Bruk av reseptbelagte eller reseptfrie legemidler i løpet av de siste 28 dagene eller innen 5 halveringstid av legemidlet, avhengig av hva som er lengst.