Потенциал гивиностата как жертвы DDI при совместном введении ингибитора P-gp (часть 2)

Критерии включения:

• Субъект считался подходящим для исследования, если он/она соответствовал всем критериям включения:

  1. Письменное информированное согласие субъекта, полученное до любой процедуры, связанной с исследованием.
  2. Субъект мужского или женского пола в возрасте ≥18 и ≤55 лет на момент подписания информированного согласия.
  3. Индекс массы тела (ИМТ) от 18,5 до 32,0 кг/м2 включительно, масса тела ≥55 кг и ≤100 кг для женщин и масса тела ≥60 кг и ≤110 кг для мужчин.
  4. Некурящий или бывший курильщик (т. кто воздерживался от употребления табака или никотиносодержащих продуктов в течение как минимум 3 месяцев до скрининга).
  5. Клинически значимых заболеваний нет.
  6. Никаких серьезных хирургических вмешательств в течение 4 недель до дозирования.
  7. Отсутствие клинически значимых отклонений при физикальном обследовании.
  8. Отсутствие клинически значимых отклонений на ЭКГ в 12 отведениях.
  9. Отсутствие клинически значимых отклонений в клинических лабораторных тестах.
  10. Отрицательные результаты теста на антитела к вирусу иммунодефицита человека 1 и 2 (анти-ВИЧ-1Ab и анти-ВИЧ-2Ab), поверхностный антиген гепатита В (HBsAg) и антитела к вирусу гепатита С (анти-HCVAb).

  11. Субъекты женского пола имеют право на участие, если они не имеют детородного потенциала или согласны использовать негормональный высокоэффективный метод контрацепции за 28 дней до скрининга и по крайней мере через 90 дней после последнего приема исследуемого препарата. Недетородная потенциальная женщина определяется как:

      1. Менопауза, то есть отсутствие менструаций в течение ≥ 12 месяцев без альтернативной медицинской причины, кроме менопаузы, и высокий уровень ФСГ.
      2. Женщина в пременопаузе с подтвержденной гистерэктомией, двусторонней сальпингэктомией и/или двусторонней овариэктомией.

      Негормональный эффективный метод контрацепции определяется как:

      1. Внутриматочная спираль.
      2. Двусторонняя трубная окклюзия.
      3. Полное воздержание от гетеросексуальных контактов в соответствии с образом жизни субъекта.
      4. Партнер, подвергшийся вазэктомии, получивший медицинскую оценку успешности хирургического вмешательства, или партнер с клинически диагностированным бесплодием.
  12. Субъекты мужского пола, ведущие половую жизнь с партнершей детородного возраста (беременной или небеременной), должны использовать противозачаточные средства (презерватив) с момента введения исследуемого препарата в течение как минимум 90 дней после последнего введения исследуемого препарата.
  13. Субъекты мужского пола должны убедиться, что его небеременная партнерша детородного возраста согласна постоянно и правильно использовать в течение того же периода высокоэффективный метод контрацепции (см. Раздел 8.5.3).
  14. Субъекты мужского пола должны быть готовы не сдавать сперму в течение 90 дней после последнего введения исследуемого препарата.
  15. Готовность и способность соблюдать требования исследования и способность понимать процедуры исследования и сопутствующие риски.

Критерий исключения

Субъект исключался из исследования, если он/она соответствовал любому из критериев исключения:

На показе

1. Предшествующее использование гивиностата.
2. Реакция анафилаксии или клинически значимая реакция гиперчувствительности к лекарственным средствам в анамнезе (например, ангионевротический отек, синдром Стивенса-Джонсона, острый генерализованный экзантематозный пустулез, синдром гиперчувствительности, вызванный лекарственными препаратами, нейтропения, вызванная лекарственными препаратами).
3. Известная история гиперчувствительности и / или аллергических реакций на гивиностат, ингибиторы гистондеацетилаз (HDAC) или на любой вспомогательный компонент в составе.
4. История непереносимости сорбита, мальабсорбции сорбита или непереносимости фруктозы.
5. Любое заболевание (например, желудочно-кишечные, почечные или печеночные, включая пептическую язву, воспалительное заболевание кишечника или панкреатит) или хирургическое состояние (например, холецистэктомия, гастрэктомия), которые могут повлиять на фармакокинетику препарата (всасывание, распределение, метаболизм или выведение) или на безопасность субъекта.
6. Систолическое артериальное давление ниже 90 или более 140 мм рт. ст., диастолическое артериальное давление ниже 60 или более 90 мм рт. ст. или частота пульса ниже 50 или более 100 ударов в минуту.
7. QTcF ˃450 мс.
8. Субъекты с сердечными аритмиями в анамнезе (задокументировано), семейным анамнезом внезапной сердечной смерти или наличием в анамнезе дополнительных факторов риска torsades-depointes (например, сердечная недостаточность, гипокалиемия, синдром удлиненного интервала QT).
9. Имея расчетную клубочковую фильтрацию (рСКФ) < 90 мл/мин, основанную на расчете клиренса креатинина по формуле Кокрофта-Голта и нормализованную к средней площади поверхности 1,73 м2.

10. Любое из следующих отклонений от нормы лабораторных тестов:

    1. Количество тромбоцитов ниже нижней границы нормального диапазона (LLN)
    2. Общее количество лейкоцитов ниже LLN
    3. Гемоглобин ниже НГН
    4. Триглицериды выше верхней границы нормального диапазона (ВГН)
    5. Калий или магний ниже LLN
11. Положительные скрининг-тесты мочи на алкоголь, наркотики или котинин.
12. Положительный сывороточный тест на беременность.
13. Если женщина, то она кормит грудью.
14. Злоупотребление алкоголем в анамнезе в течение 1 года до скрининга или регулярное употребление алкоголя в течение 6 месяцев до визита для скрининга (т. е. более 14 единиц алкоголя в неделю для мужчин или более 7 единиц для женщин).
15. Злоупотребление наркотиками в анамнезе в течение 1 года до скрининга или употребление легких наркотиков (таких как марихуана) в течение 3 месяцев до визита для скрининга или тяжелых наркотиков [таких как кокаин, фенциклидин (PCP), крэк, производные опиоидов, включая героин и амфетамин производные] в течение 1 года до скрининга.
16. Участие в любом клиническом исследовании в течение предыдущих 2 месяцев.
17. Участие в более чем 2 клинических исследованиях в течение предыдущих 12 месяцев.
18. Сдача крови или значительная кровопотеря (≥ 450 мл) по любой причине или проведенный плазмаферез в течение предыдущих 2 месяцев.
19. Вены непригодны для внутривенной пункции на обеих руках.
20. Трудности при глотании капсул, таблеток или суспензий.
21. Любая причина, которая, по мнению исследователя, помешала бы испытуемому участвовать в исследовании.

22. Известная история гиперчувствительности и/или аллергических реакций на кларитромицин, другие макролиды или любое вспомогательное вещество в составе.

    При поступлении на период лечения

23. Любые клинически значимые отклонения в клинических лабораторных тестах.
24. Положительные скрининг-тесты мочи на алкоголь, наркотики или котинин.
25. Положительный тест мочи на беременность.
26. Положительный или сомнительный тест на SARS-CoV-2 до госпитализации.
27. Использование рецептурных или безрецептурных лекарственных средств в течение предшествующих 28 дней или в течение 5 периодов полувыведения лекарственного средства, в зависимости от того, что дольше.