Givinostats potentiale som DDI-offer ved samtidig administration af P-gp-hæmmer (del 2)

Inklusionskriterier:

• En forsøgsperson blev anset for at være kvalificeret til undersøgelsen, hvis han/hun opfyldte alle inklusionskriterierne:

  1. Forsøgspersonens skriftlige informerede samtykke indhentet forud for enhver undersøgelsesrelateret procedure.
  2. Mand eller kvinde, ≥18 og ≤55 år, på tidspunktet for underskrivelsen af ​​det informerede samtykke.
  3. Kropsmasseindeks (BMI) på 18,5 til 32,0 kg/m2 inklusive, og kropsvægt ≥55 kg og ≤100 kg for kvinder og kropsvægt ≥60 kg og ≤110 kg for mænd.
  4. Ikke-ryger eller tidligere ryger (dvs. en person, der undlod at bruge tobak eller nikotinholdige produkter i mindst 3 måneder før screeningen).
  5. Ingen klinisk relevante sygdomme.
  6. Ingen større operation inden for 4 uger før dosering.
  7. Ingen klinisk relevante abnormiteter ved fysisk undersøgelse.
  8. Ingen klinisk relevante abnormiteter på 12-aflednings-EKG.
  9. Ingen klinisk relevante abnormiteter på kliniske laboratorietests.
  10. Negative testresultater for anti-Human Immunodeficiency Virus 1 og 2 antistoffer (anti-HIV-1Ab og anti-HIV-2Ab), Hepatitis B overfladeantigen (HBsAg) og anti-Hepatitis C virus antistoffer (anti-HCVAb).

  11. Kvindelige forsøgspersoner er berettigede, hvis de ikke er i den fødedygtige alder eller indvilliger i at bruge en ikke-hormonel højeffektiv præventionsmetode fra 28 dage før screening indtil mindst 90 dage efter den sidste undersøgelseslægemiddeladministration. Kvinde, der ikke kan fødes, defineres som:

      1. Menopausal, dvs. ingen menstruation i ≥ 12 måneder uden en anden medicinsk årsag end overgangsalderen, og et højt FSH-niveau.
      2. Præmenopausal kvinde med dokumenteret hysterektomi, bilateral salpingektomi og/eller bilateral oophorektomi.

      En ikke-hormonel effektiv præventionsmetode er defineret som:

      1. Intrauterin enhed.
      2. Bilateral tubal okklusion.
      3. Total afholdenhed fra heteroseksuelt samleje, i overensstemmelse med emnets livsstil.
      4. Vasektomiseret partner, som har modtaget lægelig vurdering af den kirurgiske succes, eller klinisk diagnosticeret infertil partner.
  12. Mandlige forsøgspersoner, der er seksuelt aktive med en kvindelig partner i den fødedygtige alder (gravid eller ikke-gravid), skal bruge prævention (kondom) fra forsøgsproduktadministration op til mindst 90 dage efter den sidste undersøgelseslægemiddeladministration.
  13. Mandlige forsøgspersoner skal sikre, at hans ikke-gravide kvindelige partner i den fødedygtige alder accepterer konsekvent og korrekt at anvende en yderst effektiv præventionsmetode i samme periode (se afsnit 8.5.3).
  14. Mandlige forsøgspersoner skal være villige til ikke at donere sæd før 90 dage efter den sidste indgivelse af forsøgslægemiddel.
  15. Vilje og evne til at overholde undersøgelsens krav og evne til at forstå undersøgelsesprocedurerne og de involverede risici.

Eksklusionskriterier

En forsøgsperson blev udelukket fra undersøgelsen, hvis han/hun opfyldte et af udelukkelseskriterierne:

Ved Screening

1. Tidligere brug af givinostat.
2. Anamnese med anafylaksisk reaktion eller klinisk signifikant lægemiddeloverfølsomhedsreaktion (f.eks. angioødem, Stevens-Johnsons syndrom, akut generaliseret eksantematøs pustulose, lægemiddelinduceret overfølsomhedssyndrom, lægemiddelinduceret neutropeni).
3. Kendt historie med overfølsomhed og/eller allergiske reaktioner over for givinostat, histon-deacetylase-hæmmere (HDAC) eller over for ethvert hjælpestof i formuleringen.
4. Anamnese med sorbitolintolerance, sorbitolmalabsorption eller fructoseintolerans.
5. Enhver medicinsk tilstand (f.eks. gastrointestinal, renal eller hepatisk, herunder mavesår, inflammatorisk tarmsygdom eller pancreatitis) eller kirurgisk tilstand (f.eks. kolecystektomi, gastrektomi), som kan påvirke lægemiddelfarmakokinetikken (absorption, distribution, metabolisme eller udskillelse) eller forsøgspersonens sikkerhed.
6. Systolisk blodtryk lavere end 90 eller over 140 mmHg, diastolisk blodtryk lavere end 60 eller over 90 mmHg, eller pulsfrekvens lavere end 50 eller over 100 slag/min.
7. QTcF ˃450 msek.
8. Personer med tidligere hjertearytmier (dokumenteret), familiehistorie med pludselig hjertedød eller historie med yderligere risikofaktorer for torsades-depointes (f. hjertesvigt, hypokaliæmi, langt QT-syndrom).
9. Med en estimeret glomerulær filtration (eGFR) < 90 mL/min, baseret på kreatininclearance-beregning med Cockcroft-Gault-formlen og normaliseret til et gennemsnitligt overfladeareal på 1,73 m2.

10. Enhver af følgende unormale laboratorietestværdier:

    1. Blodpladetal under den nedre grænse for normalområdet (LLN)
    2. Det samlede antal hvide blodlegemer tæller under LLN
    3. Hæmoglobin under LLN
    4. Triglycerider over den øvre grænse for normalområdet (ULN)
    5. Kalium eller magnesium under LLN
11. Positiv urinalkohol, misbrugsstoffer eller cotinin-screeningtest.
12. Positiv serum graviditetstest.
13. Hvis kvinde, ammer hun.
14. Anamnese med alkoholmisbrug inden for 1 år før screening eller regelmæssig brug af alkohol inden for 6 måneder før screeningsbesøget (dvs. mere end 14 enheder alkohol om ugen for mænd eller mere end 7 enheder for kvinder).
15. Anamnese med stofmisbrug inden for 1 år før screening eller brug af bløde stoffer (såsom marihuana) inden for 3 måneder før screeningsbesøget eller hårde stoffer [såsom kokain, phencyclidin (PCP), crack, opioidderivater inklusive heroin og amfetamin derivater] inden for 1 år før screening.
16. Deltagelse i ethvert klinisk forsøg inden for de foregående 2 måneder.
17. Deltagelse i mere end 2 kliniske forsøg inden for de foregående 12 måneder.
18. Bloddonation eller signifikant blodtab (≥ 450 ml) af en hvilken som helst årsag eller havde plasmaferese inden for de foregående 2 måneder.
19. Vener, der er uegnede til intravenøs punktering på begge arme.
20. Besvær med at sluge kapsler, tabletter eller suspensioner.
21. Enhver grund, som efter efterforskerens mening ville forhindre forsøgspersonen i at deltage i undersøgelsen.

22. Kendt historie med overfølsomhed og/eller allergiske reaktioner over for clarithromycin, andre makrolider eller ethvert hjælpestof i formuleringen.

    Ved indlæggelse til behandlingsperiode

23. Eventuelle klinisk relevante abnormiteter på kliniske laboratorietests.
24. Positiv urinalkohol, misbrugsstoffer eller cotinin-screeningtest.
25. Positiv uringraviditetstest.
26. Positiv eller inkonklusiv SARS-CoV-2-test før indlæggelse.
27. Brug af receptpligtige eller ikke-receptpligtige lægemidler inden for de foregående 28 dage eller inden for 5 halveringstider af lægemidlet, alt efter hvad der er længst.