El potencial de givinostat como víctima de DDI en la coadministración del inhibidor de la gp-P (Parte 2)

Criterios de inclusión:

• Un sujeto se consideró elegible para el estudio si cumplía con todos los criterios de inclusión:

  1. Consentimiento informado por escrito del sujeto obtenido antes de cualquier procedimiento relacionado con el estudio.
  2. Sujeto hombre o mujer, ≥18 y ≤55 años de edad, al momento de firmar el consentimiento informado.
  3. Índice de masa corporal (IMC) de 18,5 a 32,0 kg/m2 inclusive, y peso corporal ≥55 kg y ≤100 kg para mujeres y peso corporal ≥60 kg y ≤110 kg para hombres.
  4. No fumador o ex fumador (es decir, alguien que se abstuvo de usar productos que contengan tabaco o nicotina durante al menos 3 meses antes de la selección).
  5. Sin enfermedades clínicamente relevantes.
  6. Ninguna cirugía mayor dentro de las 4 semanas anteriores a la dosificación.
  7. Sin alteraciones clínicamente relevantes al examen físico.
  8. Sin anomalías clínicamente relevantes en el ECG de 12 derivaciones.
  9. Sin anomalías clínicamente relevantes en las pruebas de laboratorio clínico.
  10. Resultados negativos de la prueba para anticuerpos contra el virus de la inmunodeficiencia humana 1 y 2 (anti-HIV-1Ab y anti-HIV-2Ab), antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) y anticuerpos contra el virus de la hepatitis C (anti-HCVAb).

  11. Las mujeres son elegibles si no están en edad fértil o aceptan usar un método anticonceptivo no hormonal altamente efectivo desde 28 días antes de la selección hasta al menos 90 días después de la última administración del fármaco del estudio. Mujer sin potencial fértil se define como:

      1. Menopáusica, es decir, sin menstruación durante ≥ 12 meses sin una causa médica alternativa distinta de la menopausia, y un nivel alto de FSH.
      2. Mujer premenopáusica con histerectomía documentada, salpingectomía bilateral y/u ovariectomía bilateral.

      Un método anticonceptivo no hormonal eficaz se define como:

      1. Dispositivo intrauterino.
      2. Oclusión tubárica bilateral.
      3. Abstinencia total de relaciones heterosexuales, de acuerdo con el estilo de vida del sujeto.
      4. Pareja vasectomizada, que ha recibido evaluación médica del éxito quirúrgico, o pareja infértil clínicamente diagnosticada.
  12. Los sujetos masculinos sexualmente activos con una pareja femenina en edad fértil (embarazada o no embarazada) deben usar métodos anticonceptivos (preservativos) desde la administración del producto en investigación hasta al menos 90 días después de la última administración del fármaco del estudio.
  13. Los sujetos masculinos deben asegurarse de que su pareja femenina no embarazada y en edad fértil acepte usar de manera constante y correcta durante el mismo período un método anticonceptivo altamente efectivo (consulte la Sección 8.5.3).
  14. Los sujetos masculinos deben estar dispuestos a no donar esperma hasta 90 días después de la última administración del fármaco del estudio.
  15. Voluntad y capacidad para cumplir con los requisitos del estudio y capacidad para comprender los procedimientos del estudio y los riesgos involucrados.

Criterio de exclusión

Un sujeto fue excluido del estudio si cumplía alguno de los criterios de exclusión:

En la proyección

1. Uso previo de givinostat.
2. Antecedentes de reacción de anafilaxia o reacción de hipersensibilidad al fármaco clínicamente significativa (p. ej., angioedema, síndrome de Stevens-Johnson, pustulosis exantemática aguda generalizada, síndrome de hipersensibilidad inducido por fármacos, neutropenia inducida por fármacos).
3. Antecedentes conocidos de hipersensibilidad y/o reacciones alérgicas a givinostat, inhibidores de histona desacetilasas (HDAC) o a cualquier excipiente de la formulación.
4. Antecedentes de intolerancia al sorbitol, malabsorción de sorbitol o intolerancia a la fructosa.
5. Cualquier condición médica (por ej. gastrointestinales, renales o hepáticas, incluida la úlcera péptica, la enfermedad inflamatoria intestinal o la pancreatitis) o una afección quirúrgica (p. colecistectomía, gastrectomía) que pueden afectar la farmacocinética del fármaco (absorción, distribución, metabolismo o excreción) o la seguridad del sujeto.
6. Presión arterial sistólica inferior a 90 o superior a 140 mmHg, presión arterial diastólica inferior a 60 o superior a 90 mmHg, o frecuencia del pulso inferior a 50 o superior a 100 lpm.
7. QTcF ˃450 mseg.
8. Sujetos con antecedentes de arritmias cardíacas (documentadas), antecedentes familiares de muerte cardíaca súbita o antecedentes de factores de riesgo adicionales para torsades-depointes (p. insuficiencia cardíaca, hipopotasemia, síndrome de QT largo).
9. Tener un filtrado glomerular estimado (TFGe) < 90 ml/min, basado en el cálculo del aclaramiento de creatinina mediante la fórmula de Cockcroft-Gault y normalizado a una superficie media de 1,73 m2.

10. Cualquiera de los siguientes valores anormales de las pruebas de laboratorio:

    1. Recuento de plaquetas por debajo del límite inferior del rango normal (LLN)
    2. Recuento total de glóbulos blancos por debajo del LLN
    3. Hemoglobina por debajo del LIN
    4. Triglicéridos por encima del límite superior del rango normal (LSN)
    5. Potasio o magnesio por debajo del LLN
11. Pruebas de detección de alcohol, drogas de abuso o cotinina en orina positivas.
12. Prueba de embarazo en suero positiva.
13. Si es mujer, está amamantando.
14. Antecedentes de abuso de alcohol en el año anterior a la evaluación o uso regular de alcohol en los 6 meses anteriores a la visita de evaluación (es decir, más de 14 unidades de alcohol por semana para los hombres o más de 7 unidades para las mujeres).
15. Historial de abuso de drogas dentro de 1 año antes de la evaluación o uso de drogas blandas (como marihuana) dentro de los 3 meses anteriores a la visita de evaluación o drogas duras [como cocaína, fenciclidina (PCP), crack, derivados de opioides, incluida heroína y anfetamina derivados] en el año anterior a la selección.
16. Participación en cualquier ensayo clínico en los 2 meses anteriores.
17. Participación en más de 2 ensayos clínicos en los 12 meses anteriores.
18. Donación de sangre o pérdida significativa de sangre (≥ 450 ml) por cualquier motivo o plasmaféresis en los 2 meses anteriores.
19. Venas no aptas para punción intravenosa en cualquiera de los brazos.
20. Dificultad para tragar cápsulas, comprimidos o suspensiones.
21. Cualquier motivo que, a juicio del Investigador, impediría la participación del sujeto en el estudio.

22. Antecedentes conocidos de hipersensibilidad y/o reacciones alérgicas a la claritromicina, a otros macrólidos o a cualquier excipiente de la formulación.

    En la admisión al período de tratamiento

23. Cualquier anormalidad clínicamente relevante en las pruebas de laboratorio clínico.
24. Pruebas de detección de alcohol, drogas de abuso o cotinina en orina positivas.
25. Prueba de embarazo en orina positiva.
26. Prueba SARS-CoV-2 positiva o no concluyente antes de la admisión.
27. Uso de medicamentos recetados o sin receta dentro de los 28 días anteriores o dentro de las 5 vidas medias del medicamento, lo que sea más largo.