Suojareaktio solun stressiin BPANin potilastutkimuksessa (REP-BPAN)

BPAN (beta-propelleriin liittyvä neurodegeneraatio) johtuu mutaatioista autofagiageenissä WDR45, joka tunnetaan myös nimellä WIPI4, joka sijaitsee X-kromosomissa. WDR45:n mutaatiot johtavat hermoston kehityksen heikkenemiseen tytöillä ja varhain alkavaan epileptiseen enkefalopatiaan pojilla, jota seuraa hermoston rappeutuminen aikuisilla (SENDA). Tämä tila on neurodegeneraation alatyyppi, johon liittyy aivojen raudan ylikuormitus (NBIA). BPAN on viimeksi tunnistettu NBIA:n alatyyppi, ja on tärkeää ymmärtää, kuinka potilailla esiintyvät mutaatiot WDR45:ssä aiheuttavat solukuoleman.

Autofagia on solujen selviytymismekanismi, joka vastaa solusisällön hajoamisesta ja kierrätyksestä. On ehdotettu, että autofagia heikkenee normaalin ikääntymisen aikana, mikä voi aiheuttaa hermosolujen kuoleman ja siten johtaa hermosolujen rappeutumiseen.

Vähentynyttä autofagista aktiivisuutta on havaittu BPAN-potilaiden lymfoblastisissa soluissa ja KO-hiirten aivoissa WDR45:n suhteen. Nykyinen hypoteesi WDR45-mutaatioihin liittyvän patologian selittämiseksi on, että autofagian vika johtaa neurodegeneraatioon. Emme kuitenkaan tiedä, onko autofagian vika kausaalinen vai vaikuttavatko muut soluvasteiden säätelyt hermosolujen rappeutumiseen. Alustavat tulokset Pr. Bertrand Mollereaun työryhmä ehdottaa, että potilassoluissa voidaan indusoida solujen stressivasteiden globaali deregulaatio. Tämä sisältää erityisesti endoplasmisen retikulumin vasteen stressille (UPR-vaste) sekä lipidien varastointimekanismit.

Tutkijat olettavat, että WDR45:n patogeenisiä variantteja kantavien potilaiden solut osoittavat solun stressireaktioreittien deregulaatiota.