Beschermingsreactie op cellulaire stress in de patiëntenstudie van BPAN (REP-BPAN)

BPAN (beta-propeller-geassocieerde neurodegeneratie) wordt veroorzaakt door mutaties in het autofagie-gen WDR45, ook bekend als WIPI4, dat zich op het X-chromosoom bevindt. Mutaties in WDR45 leiden tot neurologische ontwikkelingsstoornissen bij meisjes en epileptische encefalopathie met vroege aanvang bij jongens, gevolgd door neurodegeneratie bij volwassenen (SENDA). Deze aandoening is een subtype van neurodegeneratie met hersenijzerstapeling (NBIA). BPAN is het meest recent geïdentificeerde subtype van NBIA en het is belangrijk om te begrijpen hoe mutaties in WDR45, aanwezig bij patiënten∙e∙s, celdood veroorzaken.

Autofagie is een celoverlevingsmechanisme dat verantwoordelijk is voor de afbraak en recycling van celinhoud. Er is voorgesteld dat autofagie minder efficiënt wordt tijdens normale veroudering, wat neuronale dood zou kunnen veroorzaken en dus zou kunnen leiden tot neurodegeneratie.

Verminderde autofagische activiteit is waargenomen in lymfoblastische cellen van BPAN-patiënten en in de hersenen van KO-muizen voor WDR45. De huidige hypothese om de pathologie geassocieerd met WDR45-mutaties te verklaren, is dat een defect in autofagie leidt tot neurodegeneratie. We weten echter niet of het autofagiedefect causaal is of dat andere dereguleringen van cellulaire reacties bijdragen aan neurodegeneratie. Voorlopige resultaten van Pr. Het team van Bertrand Mollereau suggereert dat een wereldwijde deregulering van cellulaire stressreacties kan worden geïnduceerd in patiëntencellen. Dit omvat in het bijzonder de respons van het endoplasmatisch reticulum op stress (UPR-respons) en de mechanismen voor de opslag van lipiden.

De onderzoekers veronderstellen dat cellen van patiënten die pathogene varianten van WDR45 dragen, deregulering van cellulaire stressresponsroutes zullen vertonen.