Réponse de protection au stress cellulaire dans l'étude de patients de BPAN (REP-BPAN)

La BPAN (neurodégénérescence associée aux hélices bêta) est causée par des mutations du gène d'autophagie WDR45, également connu sous le nom de WIPI4, situé sur le chromosome X. Les mutations de WDR45 entraînent une déficience neurodéveloppementale chez les filles et une encéphalopathie épileptique précoce chez les garçons, suivie d'une neurodégénérescence chez les adultes (SENDA). Cette condition est un sous-type de neurodégénérescence avec surcharge cérébrale en fer (NBIA). Le BPAN est le sous-type de NBIA le plus récemment identifié et il est important de comprendre comment les mutations de WDR45, présentes chez les patients∙e∙s, provoquent la mort cellulaire.

L'autophagie est un mécanisme de survie cellulaire responsable de la dégradation et du recyclage du contenu cellulaire. Il a été proposé que l'autophagie devienne moins efficace au cours du vieillissement normal, ce qui pourrait entraîner la mort neuronale et ainsi conduire à la neurodégénérescence.

Une activité autophagique réduite a été observée dans les cellules lymphoblastiques de patients BPAN et dans le cerveau de souris KO pour WDR45. L'hypothèse actuelle pour expliquer la pathologie associée aux mutations WDR45 est qu'un défaut d'autophagie entraîne une neurodégénérescence. Cependant, nous ne savons pas si le défaut d'autophagie est causal ou si d'autres dérégulations des réponses cellulaires contribuent à la neurodégénérescence. Résultats préliminaires du Pr. L'équipe de Bertrand Mollereau suggère qu'une dérégulation globale des réponses cellulaires au stress pourrait être induite dans les cellules des patients. Cela inclut notamment la réponse du réticulum endoplasmique au stress (réponse UPR) ainsi que les mécanismes de stockage des lipides.

Les chercheurs émettent l'hypothèse que les cellules de patients porteurs de variants pathogènes de WDR45 présenteront une dérégulation des voies de réponse au stress cellulaire.