Odpowiedź ochronna na stres komórkowy w badaniu pacjentów BPAN (REP-BPAN)

BPAN (neurodegeneracja związana z beta-śmigłem) jest spowodowana mutacjami w genie autofagii WDR45, znanym również jako WIPI4, zlokalizowanym na chromosomie X. Mutacje w WDR45 powodują upośledzenie rozwoju neurologicznego u dziewcząt i wczesną encefalopatię padaczkową u chłopców, a następnie neurodegenerację u dorosłych (SENDA). Ten stan jest podtypem neurodegeneracji z przeciążeniem mózgu żelazem (NBIA). BPAN jest ostatnio zidentyfikowanym podtypem NBIA i ważne jest, aby zrozumieć, w jaki sposób mutacje w WDR45 obecne u pacjentów powodują śmierć komórki.

Autofagia to mechanizm przetrwania komórek odpowiedzialny za degradację i recykling zawartości komórek. Zaproponowano, że autofagia staje się mniej wydajna podczas normalnego starzenia, co może powodować śmierć neuronów, a tym samym prowadzić do neurodegeneracji.

Zmniejszoną aktywność autofagiczną zaobserwowano w komórkach limfoblastycznych pacjentów z BPAN oraz w mózgach myszy KO dla WDR45. Obecna hipoteza wyjaśniająca patologię związaną z mutacjami WDR45 głosi, że defekt w autofagii prowadzi do neurodegeneracji. Nie wiemy jednak, czy defekt autofagii jest przyczynowy, czy też inne rozregulowanie odpowiedzi komórkowych przyczynia się do neurodegeneracji. Wstępne wyniki z Pr. Zespół Bertranda Mollereau sugeruje, że w komórkach pacjenta może zostać wywołana globalna deregulacja komórkowych odpowiedzi na stres. Obejmuje to w szczególności odpowiedź retikulum endoplazmatycznego na stres (odpowiedź UPR), jak również mechanizmy magazynowania lipidów.

Badacze wysuwają hipotezę, że komórki od pacjentów będących nosicielami patogennych wariantów WDR45 będą wykazywać deregulację komórkowych szlaków odpowiedzi na stres.