Resposta de proteção ao estresse celular no estudo de pacientes do BPAN (REP-BPAN)

A BPAN (neurodegeneração associada a hélice beta) é causada por mutações no gene de autofagia WDR45, também conhecido como WIPI4, localizado no cromossomo X. Mutações no WDR45 resultam em comprometimento do neurodesenvolvimento em meninas e encefalopatia epiléptica de início precoce em meninos, seguida de neurodegeneração em adultos (SENDA). Esta condição é um subtipo de neurodegeneração com sobrecarga de ferro cerebral (NBIA). BPAN é o subtipo mais recentemente identificado de NBIA e é importante entender como as mutações em WDR45, presentes em pacientes, causam morte celular.

A autofagia é um mecanismo de sobrevivência celular responsável pela degradação e reciclagem do conteúdo celular. Foi proposto que a autofagia se torna menos eficiente durante o envelhecimento normal, o que poderia causar morte neuronal e, assim, levar à neurodegeneração.

Atividade autofágica reduzida foi observada em células linfoblásticas de pacientes com BPAN e em cérebros de camundongos KO para WDR45. A hipótese atual para explicar a patologia associada às mutações WDR45 é que um defeito na autofagia leva à neurodegeneração. No entanto, não sabemos se o defeito da autofagia é causal ou se outras desregulações das respostas celulares contribuem para a neurodegeneração. Resultados preliminares do Pr. A equipe de Bertrand Mollereau sugere que uma desregulação global das respostas celulares ao estresse pode ser induzida nas células dos pacientes. Isso inclui, em particular, a resposta do retículo endoplasmático ao estresse (resposta UPR), bem como os mecanismos de armazenamento de lipídios.

Os pesquisadores levantam a hipótese de que células de pacientes portadores de variantes patogênicas de WDR45 exibirão desregulação das vias celulares de resposta ao estresse.