Защитная реакция на клеточный стресс в исследовании пациентов BPAN (REP-BPAN)

BPAN (нейродегенерация, связанная с бета-пропеллером) вызывается мутациями в гене аутофагии WDR45, также известном как WIPI4, расположенном на Х-хромосоме. Мутации в WDR45 приводят к нарушению развития нервной системы у девочек и ранней эпилептической энцефалопатии у мальчиков с последующей нейродегенерацией у взрослых (SENDA). Это состояние является подтипом нейродегенерации с перегрузкой головного мозга железом (NBIA). BPAN является наиболее недавно идентифицированным подтипом NBIA, и важно понять, как мутации в WDR45, присутствующие у пациентов∙e∙s, вызывают гибель клеток.

Аутофагия — это механизм выживания клеток, ответственный за деградацию и переработку клеточного содержимого. Было высказано предположение, что аутофагия становится менее эффективной при нормальном старении, что может вызвать гибель нейронов и, таким образом, привести к нейродегенерации.

Снижение аутофагической активности наблюдалось в лимфобластных клетках пациентов с BPAN и в мозге нокаутированных мышей для WDR45. Текущая гипотеза, объясняющая патологию, связанную с мутациями WDR45, состоит в том, что дефект аутофагии приводит к нейродегенерации. Однако мы не знаем, является ли дефект аутофагии причинным или другие нарушения клеточных реакций способствуют нейродегенерации. Предварительные результаты Pr. Команда Бертрана Моллеро предполагает, что в клетках пациентов может быть вызвана глобальная дерегуляция клеточных реакций на стресс. Это включает, в частности, реакцию эндоплазматического ретикулума на стресс (реакция UPR), а также механизмы накопления липидов.

Исследователи предполагают, что клетки пациентов, несущих патогенные варианты WDR45, будут демонстрировать нарушение регуляции путей клеточного ответа на стресс.