Schutzreaktion auf zellulären Stress in der Patientenstudie von BPAN (REP-BPAN)

BPAN (Beta-Propeller-assoziierte Neurodegeneration) wird durch Mutationen im Autophagie-Gen WDR45, auch bekannt als WIPI4, verursacht, das sich auf dem X-Chromosom befindet. Mutationen in WDR45 führen bei Mädchen zu neurologischen Entwicklungsstörungen und bei Jungen zu einer früh einsetzenden epileptischen Enzephalopathie, gefolgt von Neurodegeneration bei Erwachsenen (SENDA). Bei dieser Erkrankung handelt es sich um einen Subtyp der Neurodegeneration mit Eisenüberladung des Gehirns (NBIA). BPAN ist der zuletzt identifizierte Subtyp von NBIA und es ist wichtig zu verstehen, wie Mutationen in WDR45, die bei Patienten vorhanden sind, zum Zelltod führen.

Autophagie ist ein Zellüberlebensmechanismus, der für den Abbau und das Recycling von Zellinhalten verantwortlich ist. Es wurde vermutet, dass die Autophagie im Laufe des normalen Alterns weniger effizient wird, was zum Absterben von Neuronen und damit zur Neurodegeneration führen könnte.

Für WDR45 wurde eine verringerte autophagische Aktivität in lymphoblastischen Zellen von BPAN-Patienten und im Gehirn von KO-Mäusen beobachtet. Die aktuelle Hypothese zur Erklärung der mit WDR45-Mutationen verbundenen Pathologie lautet, dass ein Defekt in der Autophagie zur Neurodegeneration führt. Wir wissen jedoch nicht, ob der Autophagie-Defekt ursächlich ist oder ob andere Deregulierungen der zellulären Reaktionen zur Neurodegeneration beitragen. Vorläufige Ergebnisse von Pr. Das Team von Bertrand Mollereau geht davon aus, dass in Patientenzellen eine globale Deregulierung der zellulären Stressreaktionen induziert werden könnte. Dazu gehören insbesondere die Reaktion des endoplasmatischen Retikulums auf Stress (UPR-Reaktion) sowie Lipidspeichermechanismen.

Die Forscher gehen davon aus, dass Zellen von Patienten, die pathogene Varianten von WDR45 tragen, eine Deregulierung der zellulären Stressreaktionswege aufweisen.