Beskyttelsesrespons på cellulær stress i BPANs pasientstudie (REP-BPAN)

BPAN (beta-propellassosiert nevrodegenerasjon) er forårsaket av mutasjoner i autofagigenet WDR45, også kjent som WIPI4, lokalisert på X-kromosomet. Mutasjoner i WDR45 resulterer i nevroutviklingssvikt hos jenter og tidlig innsettende epileptisk encefalopati hos gutter, etterfulgt av nevrodegenerasjon hos voksne (SENDA). Denne tilstanden er en undertype av nevrodegenerasjon med jernoverbelastning i hjernen (NBIA). BPAN er den sist identifiserte undertypen av NBIA, og det er viktig å forstå hvordan mutasjoner i WDR45, tilstede hos pasienter, forårsaker celledød.

Autofagi er en celleoverlevelsesmekanisme som er ansvarlig for nedbrytning og resirkulering av celleinnhold. Det har blitt foreslått at autofagi blir mindre effektiv under normal aldring, noe som kan forårsake nevronal død og dermed føre til nevrodegenerasjon.

Redusert autofagisk aktivitet er observert i lymfoblastiske celler hos BPAN-pasienter og i hjerner til KO-mus for WDR45. Den nåværende hypotesen for å forklare patologien assosiert med WDR45-mutasjoner er at en defekt i autofagi fører til nevrodegenerasjon. Vi vet imidlertid ikke om autofagi-defekten er årsakssammenheng eller om andre dereguleringer av cellulære responser bidrar til nevrodegenerasjon. Foreløpige resultater fra Pr. Bertrand Mollereaus team foreslår at en global deregulering av cellulære stressresponser kan induseres i pasientceller. Dette inkluderer spesielt den endoplasmatiske retikulumresponsen på stress (UPR-respons) så vel som lipidlagringsmekanismer.

Etterforskerne antar at celler fra pasienter som bærer patogene varianter av WDR45 vil vise deregulering av cellulære stressresponsveier.