Tutkimus kahden kokeellisen malariarokotteen turvallisuuden ja tehokkuuden arvioimiseksi
Avoin vaiheen I/IIa kliininen tutkimus malariarokoteehdokkaiden RH5.2-viruksen kaltaisen hiukkasen (VLP) turvallisuuden, immunogeenisyyden ja tehokkuuden arvioimiseksi Matrix-MTM:ssä ja malariarokoteehdokkaiden turvallisuuden ja immunogeenisyyden vertaamiseksi RH5.2-VLP Matrix-MTM:ssä ja RH5.1 liukoinen proteiini Matrix-MTM:ssä, käytetään eri hoito-ohjelmissa
Malaria on suuri kansanterveysongelma. Vuonna 2020 maailmassa oli noin 240 miljoonaa malariatapausta ja 627 000 kuolemantapausta. Tarve turvalliselle ja tehokkaalle malariarokotteelle on suuri, ja Oxfordin yliopiston tiimi yrittää tehdä rokotteita, jotka voivat estää vakavia sairauksia ja kuoleman.
Tässä tutkimuksessa arvioidaan kokeellisen malariarokotteen kykyä ehkäistä malariasairautta. Tämä tehdään käyttämällä "verivaiheen haastemallia". Tämä on silloin, kun vapaaehtoiset infektoituvat malarialoisilla käyttämällä malariatartunnan saaneita punasoluja.
Tässä tutkimuksen osassa testaama rokote on nimeltään "RH5.2-VLP". Se annetaan "Matrix-M"-nimisen adjuvantin kanssa. Tämä aine parantaa kehon vastetta rokotukseen. RH5.2-VLP:tä testataan ensimmäistä kertaa ihmisillä tässä kokeessa. Matrix-M-adjuvanttia on annettu kymmenille tuhansille ihmisille ilman suuria huolenaiheita, kuten sairauksia.
Tavoitteena on käyttää tätä rokotetta ja adjuvanttia auttamaan kehoa antamaan immuunivaste malarialoisen osia vastaan. Tässä tutkimuksessa arvioidaan:
- Rokotteen turvallisuus terveillä osallistujilla.
- Ihmisen immuunijärjestelmän vaste rokotteeseen.
- Rokotteen kyky ehkäistä malariaa (vain ryhmä 2). Teemme tämän antamalla terveille aikuisille osallistujille (18–45-vuotiaat) kolme rokotetta ja/tai altistamalla osallistujat malariatartunnalle Clinical Vaccinology and Tropical Medicine -keskuksessa (CCVTM), Churchill Hospital Oxfordissa. Teemme sitten verikokeita ja keräämme tietoa rokotuksen jälkeisistä oireista. Käyntejä on 19–54, ja ne kestävät 3 kuukaudesta 2 vuoteen ja 2 kuukauteen.
Tutkimuksen yleiskatsaus
Tila
Interventio / Hoito
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Todellinen)
Vaihe
- Vaihe 2
- Vaihe 1
Yhteystiedot ja paikat
Opiskelupaikat
-
-
Oxfordshire
-
Oxford, Oxfordshire, Yhdistynyt kuningaskunta, OX3 7LE
- Centre for Clinical Vaccinology & Tropical Medicine (CCVTM)
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
- Aikuinen
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Kuvaus
Sisällyttämiskriteerit:
• Terve aikuinen 18–45-vuotias
- Pystyy ja haluaa (tutkijan mielestä) täyttää kaikki opiskeluvaatimukset.
- Haluavat antaa tutkijoille mahdollisuuden keskustella vapaaehtoisen sairaushistoriasta yleislääkärinsä kanssa
- Vain hedelmällisessä iässä olevat: heidän on käytettävä jatkuvaa tehokasta ehkäisyä tutkimuksen ajan (katso kohta 11.10).
- Sopimus pidättäytyä verenluovutuksesta tutkimuksen ajan
- Pystyy ja haluaa antaa kirjallisen tietoisen suostumuksen osallistuakseen tutkimukseen
Lisäkriteerit ryhmille 2 ja 6:
- Negatiivinen hemoglobinopatian seulonta (mukaan lukien sirppisolusairaus ja alfa- ja beetatalassemia) ja normaalit G6PD-tasot
- Sopimus verenluovutuksen pysyvästä pidättämisestä Yhdistyneen kuningaskunnan verensiirto- ja kudossiirtopalveluiden nykyisten ohjeiden mukaisesti (89)
- Tavoitettavissa (24 tuntia vuorokaudessa) matkapuhelimella CHMI:n ja malarialääkkeen päättymisen välisenä aikana
- Halukkuus ottaa hoitava malarian vastainen hoito CHMI:n jälkeen
- Pystyy vastaamaan kaikkiin tietoisen suostumuskyselyn kysymyksiin oikein ensimmäisellä tai toisella yrityksellä
- Pystyy matkustamaan CCVTM:ään käyttämättä julkista liikennettä
Poissulkemiskriteerit:
• Aiempi kliininen malaria (mikä tahansa laji) tai aiempi osallistuminen malaria (rokote) tutkimukseen tai CHMI-tutkimukseen
- Matkustaa selvästi malaria-endeemiselle paikkakunnalle tutkimusjakson aikana tai sitä edeltävän kuuden kuukauden aikana
- Immunoglobuliinien tai verituotteiden käyttö (esim. verensiirto) viimeisen kolmen kuukauden aikana
- Minkä tahansa rokotteen vastaanottaminen ilmoittautumista edeltäneiden 30 päivän aikana tai minkä tahansa muun rokotteen suunniteltu vastaanottaminen 30 päivän kuluessa jokaisesta tutkimusrokotuksesta, lukuun ottamatta COVID-19-rokotteita, joita ei pitäisi saada 14 päivää ennen tutkimusta 7 päivään sen jälkeen rokotus
- Tutkimustuotteen vastaanotto 30 päivää ennen ilmoittautumista tai suunniteltu vastaanotto tutkimusjakson aikana
- Samanaikainen osallistuminen toiseen kliiniseen tutkimukseen, jossa on mukana tutkimustuote, tai suunniteltu osallistuminen tutkimusjakson aikana
- Ennen sellaisen tutkittavan rokotteen saamista, joka todennäköisesti vaikuttaa tutkimustulosten tulkintaan tutkijan arvioiden mukaan
- Mikä tahansa vahvistettu tai epäilty immunosuppressio tai immuunipuutostila, mukaan lukien HIV-infektio; asplenia; toistuvat, vakavat infektiot ja krooniset (yli 14 päivää) immunosuppressantit viimeisen 6 kuukauden aikana (inhaloitavat ja paikalliset steroidit ovat sallittuja)
- Aiempi allerginen sairaus tai reaktio, jota mikä tahansa rokotteen ainesosa todennäköisesti pahentaa
- Mikä tahansa aiempi rokotusten aiheuttama anafylaksia
- Raskaus, imetys tai aikomus tulla raskaaksi tutkimuksen aikana
- Aiempi syöpä (paitsi ihon tyvisolusyöpä ja kohdunkaulan karsinooma in situ)
- Aiempi vakava psykiatrinen sairaus, joka voi vaikuttaa tutkimukseen osallistumiseen
- Mikä tahansa muu vakava krooninen sairaus, joka vaatii sairaalan erikoislääkärin valvontaa
- Epäilty tai tiedossa oleva alkoholin väärinkäyttö, joka määritellään yli 25 normaalin alkoholin nauttimisena Yhdistyneessä kuningaskunnassa viikossa
- Epäilty tai tiedossa oleva suonensisäinen huumeidenkäyttö 5 vuoden aikana ennen ilmoittautumista
- Seerumissa havaittu hepatiitti B -pinta-antigeeni (HBsAg).
- Seropositiivinen C-hepatiittivirukselle (HCV:n vasta-aineet) seulonnassa (ellei vapaaehtoinen ole osallistunut aikaisempaan hepatiitti C -rokotetutkimukseen, jossa on varmistettu negatiiviset HCV-vasta-aineet ennen kyseiseen tutkimukseen osallistumista, ja negatiivinen HCV:n ribonukleiinihappo (RNA) PCR tämän seulonnan yhteydessä opiskella)
- Vapaaehtoiset, joita ei voida seurata tarkasti sosiaalisista, maantieteellisistä tai psykologisista syistä.
- Mikä tahansa kliinisesti merkittävä poikkeava löydös biokemiallisessa tai hematologisessa verikokeessa, virtsa- tai kliinisissä tutkimuksissa. Jos testitulokset ovat epänormaaleja, vaaditaan varmistustoistotestejä. Menettelyt poissulkemiskriteerit täyttävien laboratorioarvojen tunnistamiseksi on esitetty SOP VC027:ssä
- Mikä tahansa muu merkittävä sairaus, häiriö tai löydös, joka voi merkittävästi lisätä vapaaehtoisen riskiä tutkimukseen osallistumisen vuoksi, vaikuttaa vapaaehtoisen kykyyn osallistua tutkimukseen tai heikentää tutkimustietojen tulkintaa
- Tutkimusryhmän kyvyttömyys ottaa yhteyttä vapaaehtoisen yleislääkäriin sairaushistorian vahvistamiseksi ja osallistumisen turvallisuuden varmistamiseksi
Muut poissulkemiskriteerit ryhmille 2 ja 6:
- Ruumiinpaino <50 kg tai painoindeksi (BMI) <18,0 seulonnassa
- Sellaisten systeemisten antibioottien käyttö, joilla on tunnettu malariavastainen vaikutus 30 päivän sisällä CHMI:stä (esim. trimetopriimi-sulfametoksatsoli, doksisykliini, tetrasykliini, klindamysiini, erytromysiini, fluorokinolonit ja atsitromysiini)
- Malarialääkkeiden käyttö 30 päivän sisällä CHMI:stä
- COVID-19-rokotteen vastaanottaminen 2 viikon sisällä ennen CHMI-päivää tai suunniteltu COVID-19-rokotteen vastaanottaminen tai ennen malariahoidon odotettua päättymistä (noin 2-3 viikkoa altistuspäivästä aiemman P. falciparum -bakteerin kokemuksen perusteella CHMI-tutkimukset tähän mennessä)
- Arvioitu kuolemaan johtavien sydän- ja verisuonitautien kymmenen vuoden riski ≥5 % seulonnassa Systematic Coronary Risk Evaluation (SCORE) perusteella.
- Sellaisten lääkkeiden käyttö, joiden tiedetään aiheuttavan QT-ajan pidentymistä ja olemassa olevia vasta-aiheita Malaronen käytölle
- Sellaisten lääkkeiden käyttö, joilla tiedetään olevan kliinisesti merkittävä yhteisvaikutus Riametin ja Malaronen kanssa
- Muut vasta-aiheet/tunnetut yliherkkyydet sekä Riametille että Malaronelle
- Mikä tahansa kliininen tila, jonka tiedetään pidentävän QT-aikaa
- Anamnees tai näyttöä seulonnassa kliinisesti merkittävistä rytmihäiriöistä, mukaan lukien kliinisesti merkittävä bradykardia, pidentynyt QT-aika tai muut kliinisesti merkitykselliset EKG-poikkeavuudet
- Elektrolyyttitasapainon häiriöt, esim. hypokalemia tai hypomagnesemia
- Sukuhistoriassa synnynnäinen QT-ajan pidentyminen tai äkillinen kuolema
- Positiivinen suvussa sydänsairaus sekä 1. että 2. asteen sukulaisilla alle 50-vuotiailla
- Aiempi sirppisoluanemia, sirppisoluominaisuus, talassemia tai talassemia, G6PD-puutos tai mikä tahansa hematologinen tila, joka voi vaikuttaa alttiuteen malariainfektiolle
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: Ennaltaehkäisy
- Jako: Ei satunnaistettu
- Inventiomalli: Rinnakkaistehtävä
- Naamiointi: Ei mitään (avoin tarra)
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
Active Comparator: Ryhmä 1: 10 ug RH5.2-VLP:tä kuukausien 0, 1 ja 2 hoito-ohjelmalla.
Tämä käsi saa kuukausittain 3 annosta 10 µg RH5.2-VLP:tä ja 50 µg Matrix-M:tä.
|
RH5.1-proteiini koostuu PfRH5-antigeenin koko täyspitkästä ektodomeenista (aminohapot E26 - Q526), jonka sekvenssi perustuu P. falciparumin 3D7-klooniin. RH5.2-proteiini koostuu PfRH5-antigeenin "stabiloidusta" ydinalueesta, jonka C-päähän on fuusioitu SpyTag. RH5.2-SpyTag-proteiini konjugoidaan hepatiitti B -pinta-antigeeniin (HBsAg)-SpyCatcheriin lopullisen RH5.2-VLP-rokotteen tuottamiseksi. Matrix-M:n on kehittänyt ja valmistanut Novavax AB, ja se esitetään nestemäisenä liuoksena lasipullossa. |
|
Active Comparator: Ryhmä 2: 10 ug RH5.2-VLP:tä kuukausien 0, 1 ja 6 hoito-ohjelmalla.
Tämä käsi saa 3 annosta 10 µg RH5.2-VLP:tä ja 50 µg Matrix-M:ää kuukausina 0, 1 ja 6 (viivästetty hoito-ohjelma) ja GIA (Growth Inhibition Activity) -immunogeenisuustarkistuksen jälkeen jatketaan kontrolloidun ihmisen malarian kanssa. Infektio (CHMI) 4 viikkoa viimeisen rokotuksen jälkeen.
|
RH5.1-proteiini koostuu PfRH5-antigeenin koko täyspitkästä ektodomeenista (aminohapot E26 - Q526), jonka sekvenssi perustuu P. falciparumin 3D7-klooniin. RH5.2-proteiini koostuu PfRH5-antigeenin "stabiloidusta" ydinalueesta, jonka C-päähän on fuusioitu SpyTag. RH5.2-SpyTag-proteiini konjugoidaan hepatiitti B -pinta-antigeeniin (HBsAg)-SpyCatcheriin lopullisen RH5.2-VLP-rokotteen tuottamiseksi. Matrix-M:n on kehittänyt ja valmistanut Novavax AB, ja se esitetään nestemäisenä liuoksena lasipullossa. |
|
Active Comparator: Ryhmä 3: 10 µg tai 2 µg RH5.2-VLP:tä kuukausien 0, 1 ja 6 hoito-ohjelmalla.
Tämä käsi saa 2 annosta 10 µg RH5.2-VLP:tä ja 50 µg Matrix-M:ää kuukausina 0, 1 ja 1 annoksen 2 µg RH5.2-VLP:tä ja 50 µg Matrix-M:tä kuukaudella 6 (viivästynyt murto-osahoito).
|
RH5.1-proteiini koostuu PfRH5-antigeenin koko täyspitkästä ektodomeenista (aminohapot E26 - Q526), jonka sekvenssi perustuu P. falciparumin 3D7-klooniin. RH5.2-proteiini koostuu PfRH5-antigeenin "stabiloidusta" ydinalueesta, jonka C-päähän on fuusioitu SpyTag. RH5.2-SpyTag-proteiini konjugoidaan hepatiitti B -pinta-antigeeniin (HBsAg)-SpyCatcheriin lopullisen RH5.2-VLP-rokotteen tuottamiseksi. Matrix-M:n on kehittänyt ja valmistanut Novavax AB, ja se esitetään nestemäisenä liuoksena lasipullossa. |
|
Active Comparator: Ryhmä 4: 10 µg RH5.2-VLP tai 2 µg RH5.1 kuukauden 0, 1 ja 6 hoito-ohjelmalla.
Tämä käsi saa 2 annosta 10 µg RH5.2-VLP:tä ja 50 µg Matrix-M:tä kuukausina 0, 1 ja 1 annoksen 2 µg RH5.1:tä ja 50 µg Matrix-M:tä kuukautena 6 (viivästetty jakeellinen hoito-ohjelma , Pohjusta RH5.2-VLP:llä ja sitten tehosta liukoisella RH5.1:llä).
|
RH5.1-proteiini koostuu PfRH5-antigeenin koko täyspitkästä ektodomeenista (aminohapot E26 - Q526), jonka sekvenssi perustuu P. falciparumin 3D7-klooniin. RH5.2-proteiini koostuu PfRH5-antigeenin "stabiloidusta" ydinalueesta, jonka C-päähän on fuusioitu SpyTag. RH5.2-SpyTag-proteiini konjugoidaan hepatiitti B -pinta-antigeeniin (HBsAg)-SpyCatcheriin lopullisen RH5.2-VLP-rokotteen tuottamiseksi. Matrix-M:n on kehittänyt ja valmistanut Novavax AB, ja se esitetään nestemäisenä liuoksena lasipullossa. |
|
Active Comparator: Ryhmä 5: 10 µg tai 2 µg RH5.1 kuukauden 0, 1 ja 6 hoito-ohjelmalla.
Tämä kontrollihaara saa 2 annosta 10 µg RH5.1:tä ja 50 µg Matrix-M:tä kuukausina 0, 1 ja 1 annoksen 2 µg RH5.1:tä ja 50 µg Matrix-M:tä kuukautena 6 (viivästetty jakeittainen hoito-ohjelma RH5,1).
|
RH5.1-proteiini koostuu PfRH5-antigeenin koko täyspitkästä ektodomeenista (aminohapot E26 - Q526), jonka sekvenssi perustuu P. falciparumin 3D7-klooniin. RH5.2-proteiini koostuu PfRH5-antigeenin "stabiloidusta" ydinalueesta, jonka C-päähän on fuusioitu SpyTag. RH5.2-SpyTag-proteiini konjugoidaan hepatiitti B -pinta-antigeeniin (HBsAg)-SpyCatcheriin lopullisen RH5.2-VLP-rokotteen tuottamiseksi. Matrix-M:n on kehittänyt ja valmistanut Novavax AB, ja se esitetään nestemäisenä liuoksena lasipullossa. |
|
Ei väliintuloa: Ryhmä 6: CHMI-ohjaus
Tämä kontrollihaara on tarttuvuuskontrolli, joten hän ei saa rokotuksia. Ryhmä 6 rekrytoidaan vasta sen jälkeen, kun positiivinen GIA-tavoite on saavutettu. |
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Arvioida RH5.2-VLP:n ja RH5.1:n turvallisuutta Matrix-M:ssä terveillä vapaaehtoisilla eri annoksilla ja eri hoito-ohjelmissa käytettäessä arvioimalla pyydettyjen paikallisten reaktogeenisyyden merkkien ja oireiden esiintymistä.
Aikaikkuna: 7 päivää kunkin rokotuksen jälkeen
|
Pyydettyjen paikallisten reaktogeenisten merkkien ja oireiden esiintyminen 7 päivän ajan kunkin rokotuksen jälkeen.
Ne on taulukoitu, ja niissä esitetään AE-tapausten esiintymistiheys, kesto ja vakavuus.
Hematologiset ja biokemialliset laboratorioarvot esitetään paikallisten asteikkojen mukaisesti.
|
7 päivää kunkin rokotuksen jälkeen
|
|
Arvioida RH5.2-VLP:n tehokkuutta Matrix-M:ssä arvioimalla sen vaikutus loisten lisääntymisnopeuteen (PMR) rokotetuilla vapaaehtoisilla verrattuna tarttuvuuskontrolliin P. falciparumia vastaan verivaiheessa kontrolloidussa ihmisen malariainfektion (CHMI) mallissa.
Aikaikkuna: Enintään 21 päivää CHMI:n jälkeen
|
Ryhmän 2 vapaaehtoisten PMR-arvojen vertailu malariaan kuulumattomien kontrollien (ryhmä 6) PMR-arvoon 21 päivän seurantajakson aikana CHMI:n jälkeen.
PMR-arvot kerätään aluksi kvantitatiivisena PCR-tietona ja lasketaan käyttämällä matemaattista mallintamista.
|
Enintään 21 päivää CHMI:n jälkeen
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
RH5.2-VLP:n humoraalisen immunogeenisyyden arvioimiseksi Matrix-MTM:llä ja RH5.1:n liukoisen proteiinin Matrix-M:llä, kun sitä annettiin terveille vapaaehtoisille eri annoksina ja käytettynä eri hoito-ohjelmissa, vertaamalla ennen ja jälkeen rokotuksen
Aikaikkuna: Useista keskeisistä aikapisteistä (perustaso päivään 790 (riippuen ryhmästä))
|
Seerumin ELISA-vaste, antigeenispesifisten vasta-aineiden aviditeettimittaus, antigeenispesifisten vasta-aineiden alaluokan/isotyypin mittaus, kvantitatiiviset antigeenispesifiset IgG-vasta-ainetasot (µg/ml lukema) ajan myötä - huippuvasteiden ja pitkäikäisyyden analyysi, vertailu ennen ja jälkeen rokotuksen
|
Useista keskeisistä aikapisteistä (perustaso päivään 790 (riippuen ryhmästä))
|
|
Vertaamaan anti-RH5-seerumin IgG:n toiminnallista immunogeenisyyttä RH5.2-VLP:n ja liukoisen RH5.1-proteiinin välillä käytettäessä eri annoksina ja eri hoito-ohjelmissa
Aikaikkuna: Useista keskeisistä aikapisteistä (perustaso päivään 790 (riippuen ryhmästä))
|
In vitro GIA 3D7-kloonin P. falciparum loisia vastaan käyttämällä puhdistettua kokonais-IgG:tä ja yhden syklin pLDH-lukemaa, vertaamalla ennen ja jälkeen rokotuksen.
|
Useista keskeisistä aikapisteistä (perustaso päivään 790 (riippuen ryhmästä))
|
|
Rokotespesifisten immuunisolujen fenotyypin määrittäminen kainaloimusolmukkeissa
Aikaikkuna: Päivä 140 (ryhmä 1) ja päivä 266 (ryhmä 3)
|
BCR-sekvensointi rokotespesifisillä B-soluilla, jotka on saatu kainaloimusolmukkeista B-soluvalikoiman karakterisoimiseksi (vain ryhmät 1 ja 3)
|
Päivä 140 (ryhmä 1) ja päivä 266 (ryhmä 3)
|
|
Määrittää rokotespesifisten immuunisolujen esiintymistiheyden kainaloimusolmukkeissa
Aikaikkuna: Päivä 140 (ryhmä 1) ja päivä 266 (ryhmä 3)
|
BCR-sekvensointi rokotespesifisillä B-soluilla, jotka on saatu kainaloimusolmukkeista B-soluvalikoiman karakterisoimiseksi (vain ryhmät 1 ja 3)
|
Päivä 140 (ryhmä 1) ja päivä 266 (ryhmä 3)
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Sponsori
Tutkijat
- Päätutkija: Angela Minassian, Dr, angela.minassian@bioch.ox.ac.uk
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus (Todellinen)
Ensisijainen valmistuminen (Todellinen)
Opintojen valmistuminen (Todellinen)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Todellinen)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
Muut tutkimustunnusnumerot
- BIO-001
Lääke- ja laitetiedot, tutkimusasiakirjat
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää lääkevalmistetta
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää laitetuotetta
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .