Une étude pour évaluer l'innocuité et l'efficacité de deux vaccins expérimentaux contre le paludisme
Un essai clinique ouvert de phase I/IIa pour évaluer l'innocuité, l'immunogénicité et l'efficacité de la particule de type virus (VLP) RH5.2 du candidat vaccin contre le paludisme dans Matrix-MTM, et pour comparer l'innocuité et l'immunogénicité des candidats vaccins contre le paludisme RH5.2-VLP dans Matrix-MTM et protéine soluble RH5.1 dans Matrix-MTM utilisées dans divers régimes
Le paludisme est un problème majeur de santé publique. Il y a eu environ 240 millions de cas de paludisme et 627 000 décès dans le monde en 2020. Il y a un grand besoin d'un vaccin sûr et efficace contre le paludisme et l'équipe de l'Université d'Oxford essaie de fabriquer un ou des vaccins qui peuvent prévenir les maladies graves et la mort.
Cette étude est en cours pour évaluer un vaccin antipaludique expérimental pour sa capacité à prévenir le paludisme. Cela se fait à l'aide d'un «modèle de provocation au stade sanguin». C'est à ce moment que des volontaires sont infectés par des parasites du paludisme en utilisant des globules rouges infectés par le paludisme.
Le vaccin que nous testons dans cette partie de l'étude s'appelle "RH5.2-VLP". Il est administré avec un adjuvant appelé "Matrix-M". Il s'agit d'une substance destinée à améliorer la réponse de l'organisme à une vaccination. RH5.2-VLP est testé pour la première fois chez l'homme dans cet essai. L'adjuvant Matrix-M a été administré à des dizaines de milliers de personnes, sans souci majeur, comme la maladie.
L'objectif est d'utiliser ce vaccin et cet adjuvant pour aider l'organisme à produire une réponse immunitaire contre certaines parties du parasite du paludisme. Cette étude évaluera :
- La sécurité du vaccin chez les participants en bonne santé.
- La réponse du système immunitaire humain au vaccin.
- La capacité du vaccin à prévenir le paludisme (groupe 2 uniquement). Nous y parviendrons en administrant aux participants adultes en bonne santé (âgés de 18 à 45 ans) trois des vaccins et/ou en exposant les participants à une infection palustre au Centre de vaccinologie clinique et de médecine tropicale (CCVTM) de l'hôpital Churchill d'Oxford. Nous ferons ensuite des tests sanguins et recueillerons des informations sur tout symptôme qui surviendrait après la vaccination. Il y aura 19 à 54 visites, d'une durée comprise entre 3 mois et 2 ans et 2 mois.
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Intervention / Traitement
Type d'étude
Inscription (Réel)
Phase
- Phase 2
- La phase 1
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
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Oxfordshire
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Oxford, Oxfordshire, Royaume-Uni, OX3 7LE
- Centre for Clinical Vaccinology & Tropical Medicine (CCVTM)
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
- Adulte
Accepte les volontaires sains
La description
Critère d'intégration:
• Adulte en bonne santé âgé de 18 à 45 ans
- Capable et disposé (de l'avis de l'enquêteur) à se conformer à toutes les exigences de l'étude.
- Disposé à permettre aux enquêteurs de discuter des antécédents médicaux du volontaire avec son médecin généraliste
- Participants en âge de procréer uniquement : doivent pratiquer une contraception efficace continue pendant toute la durée de l'étude (voir rubrique 11.10)
- Accord de s'abstenir de don de sang pendant la durée de l'étude
- Capable et disposé à fournir un consentement éclairé écrit pour participer à l'essai
Critères d'inclusion supplémentaires pour les groupes 2 et 6 :
- Dépistage négatif des hémoglobinopathies (y compris drépanocytose et alpha et bêta thalassémie) et taux de G6PD normaux
- Accord de s'abstenir définitivement de donner du sang, conformément aux directives actuelles des services britanniques de transfusion sanguine et de transplantation de tissus (89)
- Joignable (24 heures sur 24) par téléphone mobile pendant la période entre le CHMI et la fin du traitement antipaludique
- Volonté de suivre un traitement antipaludique curatif après CHMI
- Capable de répondre correctement à toutes les questions du questionnaire de consentement éclairé à la première ou à la deuxième tentative
- Capable de se rendre au CCVTM sans utiliser les transports en commun
Critère d'exclusion:
• Antécédents de paludisme clinique (toute espèce) ou participation antérieure à un essai de paludisme (vaccin) ou CHMI
- Voyage dans une localité clairement endémique au paludisme au cours de la période d'étude ou au cours des six mois précédents
- Utilisation d'immunoglobulines ou de produits sanguins (par ex. transfusion sanguine) au cours des trois derniers mois
- Réception de tout vaccin dans les 30 jours précédant l'inscription, ou réception prévue de tout autre vaccin dans les 30 jours suivant chaque vaccination à l'étude, à l'exception des vaccins COVID-19, qui ne doivent pas être reçus entre 14 jours avant et 7 jours après toute étude vaccination
- Réception d'un produit expérimental dans les 30 jours précédant l'inscription, ou réception prévue pendant la période d'étude
- Participation simultanée à un autre essai clinique impliquant un produit expérimental ou participation prévue au cours de la période d'étude
- Réception antérieure d'un vaccin expérimental susceptible d'avoir un impact sur l'interprétation des données de l'essai, tel qu'évalué par l'investigateur
- Tout état immunosuppresseur ou immunodéficitaire confirmé ou suspecté, y compris l'infection par le VIH ; asplénie; infections graves récurrentes et médicaments immunosuppresseurs chroniques (plus de 14 jours) au cours des 6 derniers mois (les stéroïdes inhalés et topiques sont autorisés)
- Antécédents de maladie allergique ou de réactions susceptibles d'être exacerbées par l'un des composants du vaccin
- Toute histoire d'anaphylaxie en réaction aux vaccinations
- Grossesse, allaitement ou intention de tomber enceinte pendant l'étude
- Antécédents de cancer (sauf carcinome basocellulaire de la peau et carcinome cervical in situ)
- Antécédents de troubles psychiatriques graves pouvant affecter la participation à l'étude
- Toute autre maladie chronique grave nécessitant la surveillance d'un spécialiste hospitalier
- Abus d'alcool actuel suspecté ou connu, tel que défini par une consommation d'alcool supérieure à 25 unités britanniques standard chaque semaine
- Consommation de drogues injectables suspectée ou connue au cours des 5 années précédant l'inscription
- Antigène de surface de l'hépatite B (HBsAg) détecté dans le sérum
- Séropositif pour le virus de l'hépatite C (anticorps anti-VHC) lors du dépistage (à moins que le volontaire n'ait participé à une étude antérieure sur le vaccin contre l'hépatite C avec des anticorps anti-VHC négatifs confirmés avant la participation à cette étude et une PCR négative de l'acide ribonucléique (ARN) du VHC lors du dépistage pour cette étude)
- Volontaires ne pouvant être suivis de près pour des raisons sociales, géographiques ou psychologiques.
- Toute découverte anormale cliniquement significative sur les tests sanguins biochimiques ou hématologiques, l'analyse d'urine ou l'examen clinique. En cas de résultats de test anormaux, des tests répétés de confirmation seront demandés. Les procédures d'identification des valeurs de laboratoire répondant aux critères d'exclusion sont présentées dans la SOP VC027
- Toute autre maladie, trouble ou découverte importante pouvant augmenter de manière significative le risque pour le volontaire en raison de sa participation à l'étude, affecter la capacité du volontaire à participer à l'étude ou altérer l'interprétation des données de l'étude
- Incapacité de l'équipe de l'étude à contacter le médecin généraliste du volontaire pour confirmer les antécédents médicaux et la sécurité pour participer
Critères d'exclusion supplémentaires pour les groupes 2 et 6 :
- Poids corporel <50 kg ou indice de masse corporelle (IMC) <18,0 au moment du dépistage
- Utilisation d'antibiotiques systémiques ayant une activité antipaludique connue dans les 30 jours suivant CHMI (par ex. triméthoprime-sulfaméthoxazole, doxycycline, tétracycline, clindamycine, érythromycine, fluoroquinolones et azithromycine)
- Utilisation d'antipaludéens dans les 30 jours suivant CHMI
- Réception d'un vaccin COVID-19 dans les 2 semaines avant le jour du CHMI ou réception prévue d'un vaccin COVID-19 ou avant la fin prévue du traitement antipaludique (environ 2 à 3 semaines après le jour de la provocation en fonction de l'expérience dans le cas précédent de P. falciparum études CHMI à ce jour)
- Un risque estimé sur dix ans de maladie cardiovasculaire mortelle de ≥ 5 % lors du dépistage, tel que déterminé par l'évaluation systématique du risque coronarien (SCORE).
- Utilisation de médicaments connus pour allonger l'intervalle QT et contre-indication existante à l'utilisation de Malarone
- Utilisation de médicaments connus pour avoir une interaction potentiellement cliniquement significative avec Riamet et Malarone
- Toute autre contre-indication/hypersensibilité connue à Riamet et Malarone
- Toute condition clinique connue pour allonger l'intervalle QT
- Antécédents, ou preuves lors du dépistage, d'arythmies cliniquement significatives, y compris une bradycardie cliniquement pertinente, un intervalle QT prolongé ou d'autres anomalies de l'ECG cliniquement pertinentes
- Troubles de l'équilibre électrolytique, par ex. hypokaliémie ou hypomagnésémie
- Antécédents familiaux d'allongement congénital de l'intervalle QT ou de mort subite
- Antécédents familiaux positifs chez les parents au 1er ET au 2e degré < 50 ans pour une maladie cardiaque
- Antécédents d'anémie falciforme, de trait drépanocytaire, de thalassémie ou de trait thalassémique, de déficit en G6PD ou de toute affection hématologique pouvant affecter la sensibilité à l'infection palustre
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: La prévention
- Répartition: Non randomisé
- Modèle interventionnel: Affectation parallèle
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Comparateur actif: Groupe 1 : 10 µg RH5.2-VLP avec le régime des mois 0, 1 et 2.
Ce bras recevra un régime mensuel de 3 doses de 10 µg de RH5.2-VLP avec 50 µg de Matrix-M.
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La protéine RH5.1 consiste en l'ectodomaine complet de l'antigène PfRH5 (acides aminés E26 - Q526) avec la séquence basée sur le clone 3D7 de P. falciparum. La protéine RH5.2 est constituée de la région centrale "stabilisée" de l'antigène PfRH5 avec SpyTag fusionné à l'extrémité C-terminale. La protéine RH5.2-SpyTag est conjuguée à l'antigène de surface de l'hépatite B (HBsAg)-SpyCatcher pour produire le vaccin RH5.2-VLP final. Le Matrix-M a été développé et fabriqué par Novavax AB et se présente sous la forme d'une solution liquide dans un flacon en verre. |
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Comparateur actif: Groupe 2 : 10 µg RH5.2-VLP avec le régime des mois 0, 1 et 6.
Ce bras recevra 3 doses de 10 µg de RH5.2-VLP avec 50 µg de Matrix-M aux mois 0, 1 et 6 (régime différé) et après examen de l'immunogénicité de l'activité d'inhibition de la croissance (GIA), continuera à recevoir Controlled Human Malaria Infection (CHMI) 4 semaines après la dernière vaccination.
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La protéine RH5.1 consiste en l'ectodomaine complet de l'antigène PfRH5 (acides aminés E26 - Q526) avec la séquence basée sur le clone 3D7 de P. falciparum. La protéine RH5.2 est constituée de la région centrale "stabilisée" de l'antigène PfRH5 avec SpyTag fusionné à l'extrémité C-terminale. La protéine RH5.2-SpyTag est conjuguée à l'antigène de surface de l'hépatite B (HBsAg)-SpyCatcher pour produire le vaccin RH5.2-VLP final. Le Matrix-M a été développé et fabriqué par Novavax AB et se présente sous la forme d'une solution liquide dans un flacon en verre. |
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Comparateur actif: Groupe 3 : 10 µg ou 2 µg de RH5.2-VLP avec le régime des mois 0, 1 et 6.
Ce bras recevra 2 doses de 10 µg de RH5.2-VLP avec 50 µg de Matrix-M aux Mois 0, 1 et 1 doses de 2 µg de RH5.2-VLP avec 50 µg de Matrix-M au Mois 6 (retardé- régime fractionné).
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La protéine RH5.1 consiste en l'ectodomaine complet de l'antigène PfRH5 (acides aminés E26 - Q526) avec la séquence basée sur le clone 3D7 de P. falciparum. La protéine RH5.2 est constituée de la région centrale "stabilisée" de l'antigène PfRH5 avec SpyTag fusionné à l'extrémité C-terminale. La protéine RH5.2-SpyTag est conjuguée à l'antigène de surface de l'hépatite B (HBsAg)-SpyCatcher pour produire le vaccin RH5.2-VLP final. Le Matrix-M a été développé et fabriqué par Novavax AB et se présente sous la forme d'une solution liquide dans un flacon en verre. |
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Comparateur actif: Groupe 4 : 10 µg RH5.2-VLP ou 2 µg RH5.1 avec le régime des mois 0, 1 et 6.
Ce bras recevra 2 doses de 10 µg de RH5.2-VLP avec 50 µg de Matrix-M aux mois 0, 1 et 1 doses de 2 µg de RH5.1 avec 50 µg de Matrix-M au mois 6 (régime fractionné retardé , Prime avec RH5.2-VLP puis Boost avec RH5.1 soluble).
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La protéine RH5.1 consiste en l'ectodomaine complet de l'antigène PfRH5 (acides aminés E26 - Q526) avec la séquence basée sur le clone 3D7 de P. falciparum. La protéine RH5.2 est constituée de la région centrale "stabilisée" de l'antigène PfRH5 avec SpyTag fusionné à l'extrémité C-terminale. La protéine RH5.2-SpyTag est conjuguée à l'antigène de surface de l'hépatite B (HBsAg)-SpyCatcher pour produire le vaccin RH5.2-VLP final. Le Matrix-M a été développé et fabriqué par Novavax AB et se présente sous la forme d'une solution liquide dans un flacon en verre. |
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Comparateur actif: Groupe 5 : 10 µg ou 2 µg RH5.1 avec le régime des mois 0, 1 et 6.
Ce bras témoin recevra 2 doses de 10 µg de RH5.1 avec 50 µg de Matrix-M aux mois 0, 1 et 1 doses de 2 µg de RH5.1 avec 50 µg de Matrix-M au mois 6 (schéma fractionné retardé avec RH5.1).
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La protéine RH5.1 consiste en l'ectodomaine complet de l'antigène PfRH5 (acides aminés E26 - Q526) avec la séquence basée sur le clone 3D7 de P. falciparum. La protéine RH5.2 est constituée de la région centrale "stabilisée" de l'antigène PfRH5 avec SpyTag fusionné à l'extrémité C-terminale. La protéine RH5.2-SpyTag est conjuguée à l'antigène de surface de l'hépatite B (HBsAg)-SpyCatcher pour produire le vaccin RH5.2-VLP final. Le Matrix-M a été développé et fabriqué par Novavax AB et se présente sous la forme d'une solution liquide dans un flacon en verre. |
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Aucune intervention: Groupe 6 : contrôle CHMI
Ce bras de contrôle sera des contrôles d'infectiosité, donc ne recevra aucune vaccination. Le groupe 6 ne sera recruté qu'après observation de l'atteinte de l'objectif positif du GIA. |
Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Évaluer l'innocuité de RH5.2-VLP et RH5.1 dans Matrix-M chez des volontaires sains à différentes doses et utilisés dans divers schémas thérapeutiques en évaluant l'apparition de signes et de symptômes locaux sollicités de réactogénicité
Délai: 7 jours après chaque vaccination
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Apparition de signes et symptômes locaux sollicités de réactogénicité pendant 7 jours après chaque vaccination.
Ceux-ci seront tabulés, détaillant la fréquence, la durée et la gravité des EI.
Les valeurs de laboratoire hématologiques et biochimiques seront présentées selon les échelles de notation locales.
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7 jours après chaque vaccination
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Évaluer l'efficacité de RH5.2-VLP dans Matrix-M en évaluant son impact sur le taux de multiplication parasitaire (PMR) chez les volontaires vaccinés par rapport aux témoins d'infectiosité, contre P. falciparum dans un modèle d'infection palustre humaine à stade sanguin contrôlé (CHMI).
Délai: Maximum 21 jours après CHMI
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Comparaison du PMR des volontaires du groupe 2 au PMR des témoins naïfs de paludisme (groupe 6) sur 21 jours de période de suivi post-CHMI.
Les valeurs PMR seront initialement collectées sous forme de données PCR quantitatives et calculées à l'aide d'une modélisation mathématique.
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Maximum 21 jours après CHMI
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Évaluer l'immunogénicité humorale de RH5.2-VLP avec Matrix-MTM et de la protéine soluble RH5.1 avec Matrix-M lorsqu'elle est administrée à des volontaires sains à différentes doses et utilisée dans divers schémas thérapeutiques, avec comparaison avant et après la vaccination
Délai: À partir d'un certain nombre de points clés dans le temps (de référence jusqu'au jour 790 (selon le groupe))
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Réponse ELISA sérique, mesure de l'avidité des anticorps spécifiques à l'antigène, mesure de la sous-classe/isotype des anticorps spécifiques à l'antigène, niveaux quantitatifs d'anticorps IgG spécifiques à l'antigène (lecture µg/mL) au fil du temps - analyse des réponses maximales et de la longévité, avec comparaison avant et après la vaccination
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À partir d'un certain nombre de points clés dans le temps (de référence jusqu'au jour 790 (selon le groupe))
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Comparer l'immunogénicité fonctionnelle des IgG sériques anti-RH5 entre la protéine RH5.2-VLP et la protéine RH5.1 soluble lorsqu'elles sont utilisées à différentes doses et dans divers régimes
Délai: À partir d'un certain nombre de points clés dans le temps (de référence jusqu'au jour 790 (selon le groupe))
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GIA in vitro contre les parasites P. falciparum du clone 3D7 à l'aide d'IgG totales purifiées et d'un test de lecture pLDH à cycle unique, avec comparaison avant et après vaccination.
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À partir d'un certain nombre de points clés dans le temps (de référence jusqu'au jour 790 (selon le groupe))
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Déterminer le phénotype des cellules immunitaires spécifiques du vaccin dans les ganglions lymphatiques axillaires
Délai: Jour 140 (groupe 1) et jour 266 (groupe 3)
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Séquençage du BCR avec des cellules B spécifiques du vaccin obtenues à partir de ganglions lymphatiques axillaires pour caractériser le répertoire de cellules B (groupes 1 et 3 uniquement)
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Jour 140 (groupe 1) et jour 266 (groupe 3)
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Déterminer la fréquence des cellules immunitaires spécifiques du vaccin dans les ganglions lymphatiques axillaires
Délai: Jour 140 (groupe 1) et jour 266 (groupe 3)
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Séquençage du BCR avec des cellules B spécifiques du vaccin obtenues à partir de ganglions lymphatiques axillaires pour caractériser le répertoire de cellules B (groupes 1 et 3 uniquement)
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Jour 140 (groupe 1) et jour 266 (groupe 3)
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Les enquêteurs
- Chercheur principal: Angela Minassian, Dr, angela.minassian@bioch.ox.ac.uk
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Réel)
Achèvement primaire (Réel)
Achèvement de l'étude (Réel)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Réel)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Termes MeSH pertinents supplémentaires
Autres numéros d'identification d'étude
- BIO-001
Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude
Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine
Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine
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