Neoadjuvantilla hoidetun paikallisen haimasyövän NIR-fluoresenssiohjattu kirurginen resektio käyttämällä SGM-101:tä (FLUOPANC-II)

Haimasyöpä on tappava syöpätyyppi ja lisääntyy jatkuvasti syöpään liittyvien kuolemien syynä länsimaissa. Huolimatta kirurgisen ja systeemisen hoidon edistymisestä, viiden vuoden kokonaiseloonjäämisaste (OS) on edelleen noin 10 %. Tämä alhainen eloonjäämisaste johtuu enimmäkseen taudin myöhäisestä havaitsemisesta oireiden myöhäisen ilmaantumisen vuoksi. Siksi useimmilla potilailla diagnosoidaan pitkälle edennyt sairaus: diagnoosihetkellä noin 15 %:lla potilaista on (raja) resektoitavissa oleva ((B)RPC) tauti (vaihe I tai II), 35 %:lla paikallisesti edennyt haimasyöpä (LAPC), vaihe III) ja 50 % metastaattinen sairaus (vaihe IV). Taudin resekoitavuus määräytyy kasvaimen kosketuksen laajuuden mukaan suoliliepeen ylemmän valtimon, keliakian valtimon, ylemmän suoliliepeen laskimon ja porttilaskimon kanssa.

Viimeisen vuosikymmenen aikana preoperatiivista kemoterapiaa (sädehoitoa) on käytetty yhä useammin BRPC:n tai LAPC:n vähentämiseksi ja suotuisamman kasvainbiologian omaavien potilaiden valitsemiseksi resektioon tarkoituksena vähentää (varhaisen) uusiutumisen mahdollisuutta. Pohjimmiltaan vain potilaat, joilla on regressio tai stabiili sairaus ilman epäiltyä etäpesäkettä, otetaan huomioon kirurgisessa tutkimuksessa. Preoperatiivinen hoito kuitenkin vaikeuttaa leikkausta edeltävää radiologista vaihetta, koska tavanomaiset kuvantamismenetelmät eivät pysty erottamaan elintärkeää kasvainkudosta, tulehdusta ja preoperatiivisen kemo(säde)hoidon aiheuttamaa fibroosia. Tämän seurauksena verisuonikasvainten osallistuminen on usein yliarvioitu, ja sitä on myös vaikea tulkita huomattavien havaintojen välisen vaihtelun vuoksi. Siksi ei-progressiivinen sairaus, joka seuraa kuvantamista ja kasvainmarkkereita koskevaa preoperatiivista hoitoa, on yleensä indikaatio kirurgiselle tutkimukselle sen määrittämiseksi, onko radikaali resektio saavutettavissa.

Suunniteltua kasvaimen resektiota edeltävän kirurgisen tutkimuksen aikana kirurgin on arvioitava paikallisen (vaskulaarisen) kasvaimen osallisuuden laajuus leikkausta edeltävän kuvantamisen sekä visuaalisten ja tuntoaistien perusteella. Tämä visuaalinen intraoperatiivinen White Light Inspection (WLI) yhdistettynä kosketuspalautteeseen on kirurgien pääasialliset ohjaus- ja päätöksentekovälineet nykyään. Neoadjuvanttihoidon tuloksena kohteena olevan leesion ulkonäkö, mitat ja kosketuspalaute voivat muuttua, lähinnä hoidon aiheuttaman fibroosin seurauksena, mikä vaikeuttaa (paikallisen) invasiivisuuden arviointia. Kirurgit hyötyvät lisätyökaluista, jotka antavat heille reaaliaikaista suuntapalautetta paikallisesta kasvaimen tilasta, mikä on yksi optisten molekyylikuvaustekniikoiden, kuten lähi-infrapunafluoresenssikuvauksen (NIRF) vahvuuksista. Lähi-infrapunafluoresenssikuvaus (NIRF) on nouseva tärkeä intraoperatiivinen työkalu visuaalisen kontrastin parantamiseksi ja pystyy tarjoamaan reaaliaikaista ohjausta kasvaimen visualisoinnissa ja rajaamisessa. Erityisesti kasvainspesifisten markkerien käyttö, jotka on kytketty fluoresoiviin kuvantamisosiin, osoittaa suurta lupausta parantaa intraoperatiivista vaihetta ja mahdollistaa radikaalimman sytoreduktiivisen leikkauksen, jos se katsotaan resekoitavaksi.

Yhdiste, jota tässä kokeessa tutkitaan, on SGM-101, CEA-spesifinen kimeerinen vasta-aine, joka on konjugoitu NIR:ää emittoivaan osaan, jonka on kehittänyt SurgiMab (Montpellier, Ranska). Monoklonaalisia anti-CEA-vasta-aineita on käytetty yli 100 kliinisessä tutkimuksessa ilman mitään myrkyllisyyshuolia. Lisäksi on osoitettu, että on mahdollista liittää monoklonaalinen anti-CEA-vasta-aine lähi-infrapunaa (NIR) emittoivaan fluoroforiin. Karsinoembryoninen antigeeni (CEA) on kasvainspesifinen markkeri, joka ilmentyy voimakkaasti useissa epiteelialkuperää olevissa kasvaimissa (kuten kolorektaalikarsinoomassa ja haimasyöpässä), kun taas sitä ilmentyy vain vähän normaaleissa aikuisen kudoksissa. CEA:ta, kuten hiilihydraattiantigeenia 19-9 (CA 19-9), käytetään diagnostisena ja prognostisena merkkiaineena pahanlaatuisen haimasairauden eri vaiheissa. Aiemmasta tutkimuksesta, joka tehtiin LUMC:ssä tällä yhdisteellä potilailla, joilla on (raja) resekoitava haimasyöpä, tutkijat huomasivat, että haimakasvainten lähi-infrapunafluoresenssikuvaus käyttämällä kerta-annosta enintään 10 mg anti-CEA-kohdennettua fluoroforia SGM-101 turvallinen, hyvin siedetty, toteutettavissa oleva ja tehokas. Se johtaa spesifiseen SGM-101:n kerääntymiseen CEA:ta ilmentäviin primaarisiin kasvaimiin, vatsakalvon ja maksan etäpesäkkeisiin, mikä mahdollistaa reaaliaikaisen tunnistamisen ja ohjauksen käyttämällä leikkauksensisäistä fluoresenssikuvausta. Lisäksi neoadjuvanttihoidon, joko FOLFIRINOXin tai gemsitabiinin yhdistelmän sädehoidon kanssa tai ilman sitä, ei odoteta vaikuttavan CEA:n ilmentymiseen kohdennetussa PDAC-kudoksessa, kuten aikaisemmissa tutkimuksissa on kuvattu. Haiman kasvaimista saadun kokemuksen lisäksi on runsaasti kokemusta lopullisista vaiheen II ja meneillään olevista vaiheen III tutkimuksista kolorektaalikarsinoomapotilailla. Äskettäinen kolorektaalisyöpäpotilailla tehty tutkimus osoitti, että lisää pahanlaatuisia leesioita havaittiin ja leikattiin NIR-fluoresenssikuvauksen avulla kuudella potilaalla 17:stä (35 %). Lisäksi tämän tutkimuksen laajennus ei osoittanut SGM-101:een liittyviä haittavaikutuksia 15 milligrammaan asti 75 potilaalla. Elintoimintojen, EKG:n tai laboratorioparametrien suuntauksia tai kliinisesti merkittäviä muutoksia ei raportoitu. Mahdolliset muutokset seurantahetkellä raportoiduissa laboratoriotuloksissa liittyivät leikkaustoimenpiteeseen. Parhaat kuvantamistulokset (kasvaimen ja taustan suhteen mukaan) saavutettiin injektoimalla 10 milligrammaa 3–5 päivää ennen leikkausta.

Tässä tutkimuksessa arvioidaan NIR-fluoresenssikuvauksen tuottoa lisäkirurgisena työkaluna neoadjuvantilla käsiteltyjen paikallisten haimakasvaimien paikallisen laajuuden ja resekoitavuuden visualisoimiseksi ja arvioimiseksi, paikallisten imusolmukkeiden esiintyminen sekä mahdollinen kaukainen metastaattinen sairaus käyttämällä yhtä suonensisäistä annosta 10 mg SGM-101.

Päätavoite: SGM-101:n suorituskyvyn määrittäminen fluoresoivana merkkiaineena NIR-fluoresenssiohjauksessa (FLI) neoadjuvanttihoidon jälkeisten kirurgisten haiman resektioiden aikana (paikallisen) kasvaimen laajuuden arvioimiseksi ja primaarisen kasvaimen, paikallisten imusolmukkeiden ja mahdollinen kaukainen metastaattinen sairaus

Design:

Osa A: Tämä on yhden keskuksen prospektiivinen kliininen kohorttitutkimus potilailla, joilla on neoadjuvantilla hoidettu ei-pääasiallisesti resekoitava ((raja)leikkattava ja paikallisesti edennyt) haimasyöpä, joille tehdään suunniteltu kirurginen resektio. Yhteensä 20 potilasta otetaan mukaan tähän tutkimukseen, jossa arvioidaan NIR-fluoresenssikuvauksen suorituskykyä lisäkirurgisena työkaluna primaarisen kasvaimen, imusolmukkeiden ja okkulttisen maksan ja vatsakalvon metastaattisen sairauden paikallisen laajuuden visualisoimiseksi ja määrittämiseksi. potilailla, jotka käyttävät kerta-annosta 10 mg SGM-101:tä. Valittu annos perustuu prekliinisen ja vaiheen I/II tuloksiin potilailla, joilla on haima- ja paksusuolensyöpä.

Osa B: Osa B on synkroninen osan A kanssa, jotta voidaan verrata ja täsmäyttää TdEV:tä sisältäviä verinäytteitä osaan A osallistuvilta potilailta. Tämä tutkimus tarvitsee 20 terveen luovuttajan kontrolliverinäytettä, joiden tilavuus on 30 ml, jotta voidaan käsitellä TdEV:itä koskevia tutkivia päätepisteitämme. Siksi tässä tutkimuksessa 20 tervettä vapaaehtoista pyydetään osallistumaan anonyymeinä terveinä verenluovuttajina 30 ml (3 EDTA-putkea) perifeeristä laskimoverta yhdelle käynnille terveen luovuttajanveren luovuttamiseksi. Kontrollinäytteitä käytetään anonyymeinä, eikä muita seurantaa tai lisätutkimuksiin liittyviä toimia ole.

Tutkimuslääke: Osassa A käytetty tutkimuslääke (IMP) on injektoitava konjugaatti SGM-101, joka koostuu CEA:lle spesifisesta kimeerisestä monoklonaalisesta vasta-aineesta, joka on sitoutunut fluorokromiin. SGM-101 on valmistettu hyvän valmistustavan (GMP) mukaisesti. Se on steriili injektioneste, joka toimitetaan 4 ml:n ruskeassa lasipullossa (5 mg/ml; 2,3 ml/pullo). 10 mg:n annos SGM-101:tä annetaan suonensisäisesti 30 minuutin aikana 3–5 (±4) päivää ennen leikkausta.

Kuvantamisjärjestelmä: Osassa A käytetty tutkimuslääketieteellinen laite (IMD) on kuvantamisjärjestelmä, jota käytetään tutkimuksessa. Se on Quest Medical Imagingin (Quest Medical Imaging, Olympus Europe) Quest Spectrum 2/3.0 -yhtiön oma NIRF-kamerajärjestelmä. Alusta, joka on optimoitu mittauksiin 700-800nm ​​NIR-spektrissä. LUMC:llä on tämän laitteen loppukäyttäjille runsaasti käsittelykokemusta, joka on saatu normaalista hoito- ja tutkimustoiminnasta leikkauksen sisäisen NIRF-kuvauksen avulla.