Ressecção cirúrgica guiada por fluorescência NIR de câncer pancreático localizado tratado com neoadjuvante usando SGM-101 (FLUOPANC-II)

O câncer de pâncreas é um tipo de câncer letal e está aumentando continuamente como causa de morte relacionada ao câncer no mundo ocidental. Apesar dos avanços no tratamento cirúrgico e sistêmico, a taxa de sobrevida global (OS) em 5 anos permanece em aproximadamente 10%. Esta baixa taxa de sobrevivência é causada principalmente pela detecção tardia da doença devido ao início tardio dos sintomas. Portanto, a maioria dos pacientes é diagnosticada com doença em estágio avançado: no momento do diagnóstico, cerca de 15% dos pacientes têm doença ressecável ((B)RPC) (estágio I ou II), 35% câncer pancreático localmente avançado (LAPC, estágio III) e 50% de doença metastática (estágio IV). A ressecabilidade da doença é determinada pela extensão do contato do tumor com a artéria mesentérica superior, artéria celíaca, veia mesentérica superior e veia porta.

Ao longo da última década, a quimio(radio)terapia pré-operatória tem sido cada vez mais utilizada na tentativa de reduzir o estágio de BRPC ou LAPC e selecionar pacientes com biologia tumoral mais favorável para ressecção, com o objetivo de reduzir a chance de recorrência (precoce). Em essência, apenas os pacientes que apresentam regressão ou doença estável sem suspeita de doença metastática são considerados para exploração cirúrgica. No entanto, a terapia pré-operatória complica o estadiamento radiológico pré-operatório, porque as modalidades de imagem convencionais não podem diferenciar entre tecido tumoral vital, inflamação e fibrose induzida pela quimio(radio)terapia pré-operatória. Como consequência, o envolvimento do tumor vascular é frequentemente superestimado e também difícil de interpretar com variabilidade interobservador substancial. Portanto, a doença não progressiva após a terapia pré-operatória em relação aos marcadores de imagem e tumorais é geralmente uma indicação para exploração cirúrgica para determinar se a ressecção radical é viável.

Durante a exploração cirúrgica que precede a ressecção pretendida do tumor, o cirurgião deve avaliar a extensão do envolvimento local (vascular) do tumor com base na imagem pré-operatória e nos sentidos visual e tátil. Esta Inspeção de Luz Branca (WLI) visual intraoperatória combinada com feedback tátil, são os principais instrumentos de orientação e tomada de decisão disponíveis para os cirurgiões atualmente. Como resultado da terapia neoadjuvante, a aparência, as dimensões e o feedback tátil da lesão-alvo podem ser alterados, principalmente como resultado da fibrose induzida pela terapia, o que complica a avaliação da invasividade (local). Os cirurgiões se beneficiam de ferramentas adicionais que fornecem feedback direcional em tempo real sobre o status local do tumor, que é um dos pontos fortes das técnicas de imagem molecular óptica, como a imagem de fluorescência no infravermelho próximo (NIRF). A imagem de fluorescência de infravermelho próximo (NIRF) é uma importante ferramenta intraoperatória emergente para melhorar o contraste visual e é capaz de fornecer orientação em tempo real na visualização e demarcação do tumor. Particularmente, o uso de marcadores específicos do tumor acoplados a frações de imagem fluorescente mostram uma grande promessa de melhorar o estadiamento intraoperatório e permitir uma cirurgia citorredutora mais radical se considerada ressecável.

O composto que será estudado neste ensaio é o SGM-101, um anticorpo quimérico específico de CEA conjugado com uma fração emissora de NIR desenvolvido pela SurgiMab (Montpellier, França). Anticorpos monoclonais anti-CEA foram usados ​​em mais de 100 estudos clínicos sem nenhuma preocupação de toxicidade. Além disso, foi demonstrado que é possível ligar um anticorpo monoclonal anti-CEA a um fluoróforo emissor de infravermelho próximo (NIR). O antígeno carcinoembrionário (CEA) é um marcador tumor-específico que é altamente expresso em vários tumores de origem epitelial (como carcinoma colorretal e carcinoma de pâncreas), enquanto é minimamente expresso em tecidos adultos normais. CEA, entre outros, como Carboidrato Antigen 19-9 (CA 19-9) é usado como marcador de diagnóstico e prognóstico durante diferentes estágios da doença pancreática maligna. A partir de um estudo anterior conduzido no LUMC com este composto em pacientes com câncer pancreático (borderline) ressecável, os investigadores aprenderam que a imagem de fluorescência de infravermelho próximo de tumores pancreáticos usando uma dose única de até 10 mg do fluoróforo direcionado anti-CEA SGM-101 é seguro, bem tolerado, viável e eficaz. Isso resulta em acúmulo específico de SGM-101 em tumores primários que expressam CEA, metástases peritoneais e hepáticas, permitindo identificação e orientação em tempo real usando imagens de fluorescência intraoperatórias. Além disso, espera-se que a expressão de CEA no tecido PDAC alvo seja minimamente influenciada pelo tratamento neoadjuvante, FOLFIRINOX ou uma combinação de Gemcitabina com ou sem radioterapia, conforme descrito por estudos anteriores. Além da experiência em tumores pancreáticos, há ampla experiência de estudos finalizados de fase II e em andamento de fase III em pacientes com carcinoma colorretal. Um estudo recente em pacientes com câncer colorretal mostrou que lesões malignas adicionais foram detectadas e ressecadas usando imagens de fluorescência NIR em 6 de 17 pacientes (35%). Além disso, uma expansão deste estudo não mostrou eventos adversos relacionados ao SGM-101 até 15 miligramas em 75 pacientes. Não foram relatadas tendências ou alterações clinicamente relevantes nos sinais vitais, ECGs ou parâmetros laboratoriais. Quaisquer alterações nos resultados laboratoriais relatadas nos momentos de acompanhamento foram relacionadas ao procedimento cirúrgico. Os melhores resultados de imagem (de acordo com a relação entre tumor e fundo) foram obtidos com 10 miligramas injetados 3 a 5 dias antes da cirurgia.

Este estudo avalia o rendimento da imagem de fluorescência NIR como ferramenta cirúrgica adicional para visualização e avaliação da extensão local e status de ressecabilidade de tumores pancreáticos localizados tratados com neoadjuvante, envolvimento de linfonodo local, bem como potencial doença metastática distante usando uma única dose intravenosa de 10mg SGM-101.

Objetivo principal: Determinação do desempenho do SGM-101 como marcador fluorescente para NIR-Fluorescence-guidance (FLI) durante ressecções pancreáticas cirúrgicas após terapia neoadjuvante para avaliação da extensão (local) do tumor e delineamento do tumor primário, linfonodos locais e potencial doença metastática distante

Projeto:

Parte A: Este é um estudo de coorte clínico prospectivo de centro único em pacientes com câncer pancreático não ressecável primário (limitado) ressecável e localmente avançado tratado com neoadjuvante submetidos a ressecção cirúrgica programada. Um total de 20 pacientes serão incluídos prospectivamente neste estudo avaliando o desempenho da imagem de fluorescência NIR como uma ferramenta cirúrgica adicional para a visualização e determinação da extensão local do tumor primário, envolvimento de linfonodo e doença metastática hepática e peritoneal oculta em pacientes em uso de dose única de 10mg de SGM-101. A dose selecionada é baseada nos resultados pré-clínicos e de fase I/II em pacientes com câncer pancreático e colorretal.

Parte B: A parte B é síncrona com a parte A, para comparar e corresponder as amostras de sangue contendo TdEV de pacientes participantes da parte A, este estudo precisa de 20 amostras de sangue de controle de doadores saudáveis ​​de 30mL para abordar nossos endpoints exploratórios em relação aos TdEV's. Portanto, neste ensaio, 20 voluntários saudáveis ​​serão convidados a participar como doadores anônimos de sangue saudável de 30mL (3 tubos EDTA) de sangue venoso periférico para uma única visita para doar sangue de doador saudável. As amostras de controle serão usadas de forma anônima e não haverá mais acompanhamento ou atividades adicionais relacionadas ao estudo.

Medicamento em investigação: O Medicamento em Investigação (PIM) utilizado na parte A é o conjugado injetável SGM-101 composto por um anticorpo monoclonal quimérico específico de CEA, ligado a um fluorocromo. O SGM-101 é fabricado em conformidade com as Boas Práticas de Fabricação (GMP). É uma solução estéril para injeção fornecida em frasco de vidro âmbar de 4 mL (5 mg/mL; 2,3 mL/frasco). Uma dose de 10 mg de SGM-101 será administrada por via intravenosa durante 30 minutos, 3 a 5 (±4) dias antes da cirurgia.

Sistema de imagem: O Dispositivo Médico Investigacional (IMD) usado na parte A é o sistema de imagem que será usado no estudo é um sistema de câmera NIRF dedicado da Quest Medical Imaging (Quest Medical Imaging, Olympus Europe) o Quest Spectrum 2/3.0 Plataforma otimizada para medições no espectro NIR de 700-800nm. Para este dispositivo, existe uma ampla experiência de manuseio para usuários finais no LUMC, adquirida a partir de atividades padrão de atendimento e pesquisa com imagens NIRF intraoperatórias.