NIR-флуоресцентная хирургическая резекция неоадъювантного лечения локализованного рака поджелудочной железы с использованием SGM-101 (FLUOPANC-II)

Рак поджелудочной железы является смертельным типом рака и постоянно растет как причина смерти от рака в западном мире. Несмотря на успехи хирургического и системного лечения, 5-летняя общая выживаемость (ОВ) остается примерно 10%. Такая низкая выживаемость в основном вызвана поздним выявлением заболевания из-за позднего появления симптомов. Таким образом, у большинства пациентов диагностируется поздняя стадия заболевания: на момент постановки диагноза около 15 % пациентов имеют (пограничное) операбельное ((B)RPC) заболевание (стадия I или II), 35 % — местно-распространенный рак поджелудочной железы (LAPC, стадия III) и 50% метастатического заболевания (стадия IV). Операбельность заболевания определяется степенью контакта опухоли с верхней брыжеечной артерией, чревной артерией, верхней брыжеечной веной и воротной веной.

За последнее десятилетие предоперационная химио(лучевая)терапия все чаще использовалась в попытке снизить стадию BRPC или LAPC и выбрать пациентов с более благоприятной биологией опухоли для резекции с целью снижения вероятности (раннего) рецидива. По сути, только пациенты с регрессом или стабильным заболеванием без подозрения на метастазы рассматриваются для хирургического исследования. Тем не менее, предоперационная терапия усложняет предоперационную радиологическую стадию, потому что обычные методы визуализации не могут дифференцировать живую опухолевую ткань, воспаление и фиброз, вызванные предоперационной химио(радио)терапией. Как следствие, вовлечение сосудистой опухоли часто переоценивают, а также трудно интерпретировать со значительной изменчивостью между исследователями. Таким образом, непрогрессирующее заболевание после предоперационной терапии в отношении визуализации и опухолевых маркеров обычно является показанием к хирургическому исследованию, чтобы определить, достижима ли радикальная резекция.

Во время хирургического исследования, предшествующего предполагаемой резекции опухоли, хирург должен оценить степень местного (сосудистого) вовлечения опухоли на основании предоперационной визуализации, зрительных и тактильных ощущений. Эта визуальная интраоперационная инспекция в белом свете (WLI) в сочетании с тактильной обратной связью являются основными инструментами для руководства и принятия решений, доступными хирургам в настоящее время. В результате неоадъювантной терапии внешний вид, размеры и тактильная обратная связь целевого поражения могут быть изменены, в основном в результате фиброза, вызванного терапией, что усложняет оценку (местной) инвазивности. Хирурги получают выгоду от дополнительных инструментов, которые дают им направленную обратную связь в режиме реального времени о локальном статусе опухоли, что является одной из сильных сторон методов оптической молекулярной визуализации, таких как флуоресцентная визуализация в ближнем инфракрасном диапазоне (NIRF). Флуоресцентная визуализация в ближнем инфракрасном диапазоне (NIRF) является новым важным интраоперационным инструментом для улучшения визуального контраста и способна обеспечить руководство в режиме реального времени при визуализации и демаркации опухоли. В частности, использование опухолеспецифических маркеров в сочетании с фрагментами флуоресцентной визуализации демонстрирует большие перспективы для улучшения интраоперационного стадирования и позволяет проводить более радикальные циторедуктивные операции, если они считаются резектабельными.

Соединение, которое будет изучаться в этом испытании, представляет собой SGM-101, СЕА-специфическое химерное антитело, конъюгированное с NIR-излучающей частью, разработанное SurgiMab (Монпелье, Франция). Моноклональные антитела против CEA использовались в более чем 100 клинических исследованиях без каких-либо проблем с токсичностью. Кроме того, было показано, что можно связать моноклональное антитело против СЕА с флуорофором, излучающим в ближней инфракрасной области (БИК). Карциноэмбриональный антиген (СЕА) является опухолеспецифическим маркером, который в высокой степени экспрессируется в ряде опухолей эпителиального происхождения (таких как колоректальная карцинома и карцинома поджелудочной железы), в то время как в нормальных тканях взрослого человека он экспрессируется минимально. СЕА, среди прочих, таких как углеводный антиген 19-9 (СА 19-9), используется в качестве диагностического и прогностического маркера на разных стадиях злокачественного заболевания поджелудочной железы. Из предыдущего исследования, проведенного в LUMC с этим соединением у пациентов с (пограничным) операбельным раком поджелудочной железы, исследователи узнали, что флуоресцентная визуализация опухолей поджелудочной железы в ближнем инфракрасном диапазоне с использованием однократной дозы до 10 мг флуорофора SGM-101, направленного против CEA, эффективна. безопасно, хорошо переносится, осуществимо и эффективно. Это приводит к специфическому накоплению SGM-101 в экспрессирующих СЕА первичных опухолях, перитонеальных метастазах и метастазах в печень, что позволяет проводить идентификацию и контроль в реальном времени с использованием интраоперационной флуоресцентной визуализации. Кроме того, ожидается, что неоадъювантное лечение, либо FOLFIRINOX, либо комбинация гемцитабина с лучевой терапией или без нее, не будет влиять на экспрессию CEA в ткани-мишени PDAC, как описано в предыдущих исследованиях. В дополнение к опыту лечения опухолей поджелудочной железы имеется большой опыт завершенных исследований фазы II и продолжающихся исследований фазы III у пациентов с колоректальной карциномой. Недавнее исследование пациентов с колоректальным раком показало, что дополнительные злокачественные образования были обнаружены и удалены с помощью NIR-флуоресцентной визуализации у 6 из 17 пациентов (35%). Кроме того, расширение этого исследования не выявило побочных эффектов, связанных с SGM-101, при приеме до 15 миллиграммов у 75 пациентов. Не было сообщений о тенденциях или клинически значимых изменениях основных показателей жизнедеятельности, ЭКГ или лабораторных параметров. Любые изменения лабораторных результатов, о которых сообщалось в последующие моменты, были связаны с хирургической процедурой. Наилучшие результаты визуализации (в зависимости от соотношения опухоли и фона) были достигнуты при введении 10 мг препарата за 3–5 дней до операции.

В этом исследовании оценивается эффективность NIR-флуоресцентной визуализации в качестве дополнительного хирургического инструмента для визуализации и оценки местного распространения и состояния резектабельности неоадъювантно леченных локализованных опухолей поджелудочной железы, локального вовлечения лимфатических узлов, а также потенциального отдаленного метастатического заболевания с использованием однократной внутривенной дозы 10 мг СГМ-101.

Основная цель: определение эффективности SGM-101 в качестве флуоресцентного индикатора для NIR-флуоресцентного контроля (FLI) во время хирургических резекций поджелудочной железы после неоадъювантной терапии для оценки (локальной) распространенности опухоли и очерчивания первичной опухоли, местных лимфатических узлов и потенциальное отдаленное метастатическое заболевание

Дизайн:

Часть A: Это одноцентровое проспективное клиническое когортное исследование с участием пациентов с неоадъювантным лечением неоперабельного ((пограничного) операбельного и местно-распространенного) рака поджелудочной железы, подвергающихся плановой хирургической резекции. В общей сложности 20 пациентов будут проспективно включены в это исследование для оценки эффективности NIR-флуоресцентной визуализации в качестве дополнительного хирургического инструмента для визуализации и определения локальной протяженности первичной опухоли, поражения лимфатических узлов и скрытых метастатических заболеваний печени и брюшины. у пациентов, применяющих разовую дозу 10 мг SGM-101. Выбранная доза основана на доклинических результатах и ​​результатах фазы I/II у пациентов с раком поджелудочной железы и колоректальным раком.

Часть B: Часть B синхронна с частью A, чтобы сравнить и сопоставить образцы крови, содержащие TdEV, от пациентов, участвующих в части A. В этом испытании требуется 20 контрольных образцов крови здоровых доноров объемом 30 мл для решения наших исследовательских конечных точек в отношении TdEV. Поэтому в этом испытании 20 здоровых добровольцев попросят принять участие в качестве анонимного здорового донора 30 мл (3 пробирки с ЭДТА) периферической венозной крови за одно посещение для сдачи здоровой донорской крови. Контрольные образцы будут использоваться анонимно, и дальнейшее наблюдение или дополнительная деятельность, связанная с исследованием, не предусмотрены.

Исследуемый лекарственный препарат: Исследуемый лекарственный препарат (ИМП), используемый в части А, представляет собой инъекционный конъюгат SGM-101, состоящий из химерного моноклонального антитела, специфичного к СЕА, связанного с флуорохромом. SGM-101 производится в соответствии с Надлежащей производственной практикой (GMP). Это стерильный раствор для инъекций, поставляемый во флаконе из темного стекла объемом 4 мл (5 мг/мл; 2,3 мл/флакон). Дозу 10 мг SGM-101 вводят внутривенно в течение 30 минут за 3-5 (±4) дней до операции.

Система визуализации: исследовательское медицинское устройство (IMD), используемое в части A, представляет собой систему визуализации, которая будет использоваться в исследовании. Платформа, оптимизированная для измерений в ближнем ИК-спектре 700–800 нм. В LUMC имеется достаточный опыт работы с этим устройством для конечных пользователей, полученный в результате стандартного лечения и исследовательской деятельности с интраоперационной NIRF-визуализацией.