NIR-fluorescensstyret kirurgisk resektion af neoadjuvant behandlet lokaliseret bugspytkirtelkræft ved brug af SGM-101 (FLUOPANC-II)

Kræft i bugspytkirtlen er en dødelig kræfttype og stiger konstant som årsag til kræftrelateret død i den vestlige verden. På trods af fremskridt inden for kirurgisk og systemisk behandling forbliver den samlede 5-årige overlevelsesrate på cirka 10 %. Denne lave overlevelsesrate er for det meste forårsaget af sen påvisning af sygdom på grund af den sene indtræden af ​​symptomer. Derfor er de fleste patienter diagnosticeret med sygdom i fremskreden stadium: på diagnosetidspunktet har omkring 15 % af patienterne (borderline) resektabel ((B)RPC) sygdom (stadie I eller II), 35 % lokalt fremskreden pancreascancer (LAPC, stadium III) og 50 % metastatisk sygdom (stadie IV). Sygdommens resektabilitet bestemmes af omfanget af tumorkontakt med den øvre mesenteriske arterie, cøliakiarterien, den øvre mesenteriske vene og portalvenen.

I løbet af det sidste årti er præoperativ kemo(radio)terapi i stigende grad blevet brugt i et forsøg på at nedtrappe BRPC eller LAPC og udvælge patienter med mere gunstig tumorbiologi til resektion med det formål at reducere chancen for (tidligt) recidiv. I det væsentlige er det kun patienter, der viser regression eller stabil sygdom uden mistanke om metastatisk sygdom, der overvejes til kirurgisk udforskning. Præoperativ terapi komplicerer imidlertid den præoperative radiologiske stadieinddeling, fordi konventionelle billeddiagnostiske modaliteter ikke kan skelne mellem vitalt tumorvæv, inflammation og fibrose induceret af den præoperative kemo(radio)terapi. Som en konsekvens er vaskulær tumorinvolvering ofte overvurderet og også svær at fortolke med betydelig interobservatørvariabilitet. Derfor er ikke-progressiv sygdom efter præoperativ terapi vedrørende billeddannelse og tumormarkører sædvanligvis en indikation for kirurgisk udforskning for at afgøre, om radikal resektion er opnåelig.

Under kirurgisk udforskning forud for påtænkt tumorresektion skal kirurgen vurdere omfanget af lokal (vaskulær) tumorinvolvering baseret på præoperativ billeddannelse og visuelle og taktile sanser. Denne visuelle intraoperative hvide lysinspektion (WLI) kombineret med taktil feedback er de vigtigste instrumenter til vejledning og beslutningstagning, der er tilgængelige for kirurger i dag. Som et resultat af neoadjuverende terapi kan udseendet, dimensionerne og den taktile feedback af mållæsionen ændres, for det meste som følge af terapi-induceret fibrose, hvilket komplicerer vurderingen af ​​(lokal) invasivitet. Kirurger drager fordel af yderligere værktøjer, der giver dem retningsbestemt feedback i realtid om lokal tumorstatus, hvilket er en af ​​styrkerne ved optiske molekylære billeddannelsesteknikker, såsom nær-infrarød fluorescens (NIRF) billeddannelse. Nær-infrarød fluorescens (NIRF) billeddannelse er et fremvoksende vigtigt intraoperativt værktøj til forbedring af visuel kontrast og er i stand til at give vejledning i realtid i tumorvisualisering og afgrænsning. Især brugen af ​​tumorspecifikke markører koblet til fluorescerende billeddannende dele viser store løfter om at forbedre intraoperativ stadieinddeling og tillade mere radikal cytoreduktiv kirurgi, hvis den anses for resektabel.

Forbindelsen, der vil blive undersøgt i dette forsøg, er SGM-101, et CEA-specifikt kimært antistof konjugeret med en NIR-emitterende del udviklet af SurgiMab (Montpellier, Frankrig). Anti-CEA monoklonale antistoffer er blevet brugt i mere end 100 kliniske undersøgelser uden nogen toksicitetsbekymringer. Derudover har det vist sig, at det er muligt at forbinde et anti-CEA monoklonalt antistof til en nær-infrarød (NIR) emitterende fluorofor. Carcinoembryonalt antigen (CEA) er en tumorspecifik markør, der er stærkt udtrykt i en række tumorer af epiteloprindelse (såsom kolorektalt carcinom og pancreascarcinom), mens det er minimalt udtrykt i normalt voksent væv. CEA, blandt andre som Carbohydrate Antigen 19-9 (CA 19-9) bruges som diagnostisk og prognostisk markør under forskellige stadier af ondartet bugspytkirtelsygdom. Fra en tidligere undersøgelse udført i LUMC med denne forbindelse i patienter med (grænseflade) resektabel bugspytkirtelcancer lærte efterforskerne, at nær-infrarød fluorescensbilleddannelse af bugspytkirteltumorer ved hjælp af en enkelt dosis op til 10 mg af den anti-CEA-målrettede fluorofor SGM-101 er sikker, veltolereret, gennemførlig og effektiv. Det resulterer i specifik akkumulering af SGM-101 i CEA-udtrykkende primære tumorer, peritoneale og levermetastaser, hvilket muliggør identifikation og vejledning i realtid ved hjælp af intraoperativ fluorescensbilleddannelse. Ydermere forventes CEA-ekspression på det målrettede PDAC-væv at være ingen til minimalt påvirket af den neoadjuvante behandling, enten FOLFIRINOX eller en kombination af Gemcitabin med eller uden strålebehandling, som beskrevet i tidligere undersøgelser. Ud over erfaring med bugspytkirteltumorer, er der rigelig erfaring fra afsluttede fase II og igangværende fase III studier hos patienter med kolorektalt karcinom. En nylig undersøgelse af kolorektal cancerpatienter viste, at yderligere ondartede læsioner blev opdaget og fjernet ved hjælp af NIR-fluorescensbilleddannelse hos 6 ud af 17 patienter (35%). Desuden viste en udvidelse af denne undersøgelse ingen SGM-101-relaterede bivirkninger op til 15 milligram hos 75 patienter. Der var ingen tendenser eller klinisk relevante ændringer i vitale tegn, EKG'er eller laboratorieparametre rapporteret. Eventuelle ændringer i laboratorieresultaterne rapporteret i opfølgningsmomenterne var relateret til den kirurgiske procedure. De bedste billeddannelsesresultater (i henhold til tumor til baggrundsforholdet) blev opnået med 10 milligram injiceret 3 til 5 dage før operationen.

Denne undersøgelse evaluerer udbyttet af NIR-fluorescens-billeddannelse som yderligere kirurgisk værktøj til visualisering og vurdering af lokalt omfang og resektabilitetsstatus af neoadjuvant-behandlede lokaliserede bugspytkirteltumorer, lokal lymfeknude-involvering samt potentiel fjernmetastatisk sygdom ved brug af en enkelt intravenøs dosis af 10 mg SGM-101.

Hovedformål: Bestemmelse af ydeevnen af ​​SGM-101 som fluorescerende sporstof til NIR-Fluorescens-vejledning (FLI) under kirurgiske pancreasresektioner efter neoadjuverende terapi til vurdering af (lokal) tumorudstrækning og afgrænsning af den primære tumor, lokale lymfeknuder og potentiel fjernmetastatisk sygdom

Design:

Del A: Dette er et enkeltcenter prospektivt klinisk kohortestudie i patienter med neoadjuvans behandlet ikke-primært resektabel ((borderline) resektabel og lokalt fremskreden) pancreascancer, der gennemgår planlagt kirurgisk resektion. I alt 20 patienter vil blive prospektivt indskrevet i denne undersøgelse, der evaluerer ydeevnen af ​​NIR-fluorescens-billeddannelse som et yderligere kirurgisk værktøj til visualisering og bestemmelse af det lokale omfang af primær tumor, lymfeknude-involvering og okkult lever- og peritoneal metastatisk sygdom hos patienter, der bruger en enkelt dosis på 10 mg SGM-101. Den valgte dosis er baseret på de prækliniske og fase I/II resultater hos patienter med bugspytkirtel- og kolorektal cancer.

Del B: Del B er synkron med del A, for at sammenligne og matche de TdEV-holdige blodprøver fra patienter, der deltager i del A. Dette forsøg har brug for 20 sunde donorkontrolblodprøver på 30 ml for at adressere vores udforskende endepunkter vedrørende TdEV'er. Derfor vil 20 raske frivillige i dette forsøg blive bedt om at deltage som anonyme raske bloddonorer af 30mL (3 EDTA-rør) perifert veneblod til et enkelt besøg for at donere sundt donorblod. Kontrolprøverne vil blive brugt anonymt, og der er ingen yderligere opfølgning eller yderligere undersøgelsesrelaterede aktiviteter.

Undersøgelseslægemiddel: Investigational Medicinal Product (IMP) anvendt i del A er det injicerbare konjugat SGM-101 er sammensat af et kimært monoklonalt antistof specifikt for CEA, bundet til et fluorokrom. SGM-101 er fremstillet i overensstemmelse med Good Manufacturing Practice (GMP). Det er en steril opløsning til injektion, der leveres i 4 ml ravgult hætteglas (5 mg/ml; 2,3 ml/hætteglas). En dosis på 10 mg SGM-101 vil blive administreret intravenøst ​​over 30 minutter 3 til 5 (±4) dage før operationen.

Imaging system: Investigational Medical Device (IMD), der bruges i del A, er det billeddannelsessystem, der vil blive brugt i undersøgelsen, er et dedikeret NIRF-kamerasystem fra Quest Medical Imaging (Quest Medical Imaging, Olympus Europe) Quest Spectrum 2/3.0 Platform, der er optimeret til målinger i 700-800nm ​​NIR-spektret. For denne enhed findes der rigelig håndteringserfaring for slutbrugere på LUMC, opnået fra standard-of-care og forskningsaktiviteter med intraoperativ NIRF-billeddannelse.