NIR-Fluoreszenz-gesteuerte chirurgische Resektion von neoadjuvant behandeltem lokalisiertem Bauchspeicheldrüsenkrebs mit SGM-101 (FLUOPANC-II)

Bauchspeicheldrüsenkrebs ist eine tödliche Krebsart und nimmt in der westlichen Welt als krebsbedingte Todesursache kontinuierlich zu. Trotz Fortschritten in der chirurgischen und systemischen Behandlung liegt die 5-Jahres-Gesamtüberlebensrate (OS) weiterhin bei etwa 10 %. Diese niedrige Überlebensrate wird hauptsächlich durch die späte Erkennung der Krankheit aufgrund des späten Einsetzens der Symptome verursacht. Daher wird bei den meisten Patienten ein fortgeschrittenes Krankheitsstadium diagnostiziert: Zum Zeitpunkt der Diagnose haben etwa 15 % der Patienten eine (grenzwertig) resektable ((B)RPC) Erkrankung (Stadium I oder II), 35 % haben einen lokal fortgeschrittenen Bauchspeicheldrüsenkrebs (LAPC). Stadium III) und 50 % metastasierende Erkrankung (Stadium IV). Die Resektabilität der Erkrankung wird durch das Ausmaß des Tumorkontakts mit der Arteria mesenterica superior, der Arteria coeliacus, der Vena mesenterica superior und der Pfortader bestimmt.

Im letzten Jahrzehnt wurde die präoperative Chemo(radio)therapie zunehmend eingesetzt, um BRPC oder LAPC herabzusetzen und Patienten mit günstigerer Tumorbiologie für die Resektion auszuwählen, mit dem Ziel, die Wahrscheinlichkeit eines (frühen) Wiederauftretens zu verringern. Im Wesentlichen kommen für eine chirurgische Untersuchung nur Patienten in Betracht, die eine Regression oder eine stabile Erkrankung ohne Verdacht auf Metastasierung aufweisen. Allerdings erschwert die präoperative Therapie das präoperative radiologische Staging, da herkömmliche bildgebende Verfahren nicht zwischen vitalem Tumorgewebe, Entzündung und durch die präoperative Chemo(radio)therapie induzierter Fibrose unterscheiden können. Infolgedessen wird die Beteiligung von Gefäßtumoren oft überschätzt und ist zudem schwer zu interpretieren, da es erhebliche Unterschiede zwischen den Beobachtern gibt. Daher ist eine nicht fortschreitende Erkrankung nach präoperativer Therapie im Hinblick auf Bildgebung und Tumormarker in der Regel eine Indikation für eine chirurgische Untersuchung, um festzustellen, ob eine radikale Resektion möglich ist.

Während der chirurgischen Untersuchung vor der beabsichtigten Tumorresektion muss der Chirurg das Ausmaß der lokalen (vaskulären) Tumorbeteiligung anhand präoperativer Bildgebung sowie visueller und taktiler Sinne beurteilen. Diese visuelle intraoperative Weißlichtinspektion (WLI) in Kombination mit taktilem Feedback sind heutzutage die wichtigsten Instrumente zur Orientierung und Entscheidungsfindung, die Chirurgen zur Verfügung stehen. Durch die neoadjuvante Therapie können Aussehen, Ausmaße und taktile Rückmeldung der Zielläsion verändert werden, meist als Folge einer therapiebedingten Fibrose, was die Beurteilung der (lokalen) Invasivität erschwert. Chirurgen profitieren von zusätzlichen Werkzeugen, die ihnen in Echtzeit Richtungsrückmeldungen zum lokalen Tumorstatus geben. Dies ist eine der Stärken optischer molekularer Bildgebungstechniken wie der Nahinfrarot-Fluoreszenzbildgebung (NIRF). Die Nahinfrarot-Fluoreszenzbildgebung (NIRF) ist ein aufstrebendes wichtiges intraoperatives Instrument zur Verbesserung des visuellen Kontrasts und kann in Echtzeit Anleitungen zur Tumorvisualisierung und -abgrenzung liefern. Insbesondere die Verwendung von tumorspezifischen Markern in Verbindung mit fluoreszierenden Bildgebungseinheiten verspricht großes Potenzial für eine Verbesserung des intraoperativen Stagings und ermöglicht eine radikalere zytoreduktive Chirurgie, wenn sie als resektierbar angesehen wird.

Die Verbindung, die in dieser Studie untersucht wird, ist SGM-101, ein CEA-spezifischer chimärer Antikörper, der mit einer NIR-emittierenden Einheit konjugiert ist, die von SurgiMab (Montpellier, Frankreich) entwickelt wurde. Monoklonale Anti-CEA-Antikörper wurden in mehr als 100 klinischen Studien ohne Bedenken hinsichtlich der Toxizität eingesetzt. Darüber hinaus wurde gezeigt, dass es möglich ist, einen monoklonalen Anti-CEA-Antikörper mit einem im nahen Infrarot (NIR) emittierenden Fluorophor zu verknüpfen. Karzinoembryonales Antigen (CEA) ist ein tumorspezifischer Marker, der in einer Reihe von Tumoren epithelialen Ursprungs (z. B. kolorektalem Karzinom und Pankreaskarzinom) stark exprimiert wird, während er in normalen erwachsenen Geweben minimal exprimiert wird. CEA wird unter anderem wie das Kohlenhydrat-Antigen 19-9 (CA 19-9) als diagnostischer und prognostischer Marker in verschiedenen Stadien einer bösartigen Pankreaserkrankung eingesetzt. Aus einer früheren Studie, die im LUMC mit dieser Verbindung bei Patienten mit (grenzwertig) resektablem Bauchspeicheldrüsenkrebs durchgeführt wurde, erfuhren die Forscher, dass Nahinfrarot-Fluoreszenzbildgebung von Bauchspeicheldrüsentumoren mit einer Einzeldosis von bis zu 10 mg des Anti-CEA-zielgerichteten Fluorophors SGM-101 möglich ist sicher, gut verträglich, machbar und wirksam. Dies führt zu einer spezifischen Akkumulation von SGM-101 in CEA-exprimierenden Primärtumoren, Peritoneal- und Lebermetastasen, was eine Identifizierung und Führung in Echtzeit mithilfe intraoperativer Fluoreszenzbildgebung ermöglicht. Darüber hinaus wird erwartet, dass die CEA-Expression auf dem PDAC-Zielgewebe durch die neoadjuvante Behandlung, entweder FOLFIRINOX oder eine Kombination von Gemcitabin mit oder ohne Strahlentherapie, nicht bis minimal beeinflusst wird, wie in früheren Studien beschrieben. Zusätzlich zur Erfahrung mit Bauchspeicheldrüsentumoren liegen umfangreiche Erfahrungen aus abgeschlossenen Phase-II- und laufenden Phase-III-Studien bei Patienten mit kolorektalem Karzinom vor. Eine aktuelle Studie an Darmkrebspatienten zeigte, dass bei 6 von 17 Patienten (35 %) zusätzliche bösartige Läsionen mithilfe der NIR-Fluoreszenzbildgebung erkannt und reseziert wurden. Darüber hinaus zeigte eine Erweiterung dieser Studie bei 75 Patienten keine SGM-101-bedingten unerwünschten Ereignisse bis zu 15 Milligramm. Es wurden keine Trends oder klinisch relevanten Veränderungen der Vitalfunktionen, EKGs oder Laborparameter gemeldet. Alle in den Nachuntersuchungszeitpunkten gemeldeten Änderungen der Laborergebnisse standen im Zusammenhang mit dem chirurgischen Eingriff. Die besten Bildgebungsergebnisse (je nach Verhältnis von Tumor zu Hintergrund) wurden mit einer Injektion von 10 Milligramm 3 bis 5 Tage vor der Operation erzielt.

Diese Studie bewertet die Ausbeute der NIR-Fluoreszenzbildgebung als zusätzliches chirurgisches Instrument zur Visualisierung und Beurteilung der lokalen Ausdehnung und des Resektabilitätsstatus von neoadjuvant behandelten lokalisierten Pankreastumoren, lokaler Lymphknotenbeteiligung sowie potenzieller Fernmetastasenerkrankung unter Verwendung einer einzelnen intravenösen Dosis von 10 mg SGM-101.

Hauptziel: Bestimmung der Leistung von SGM-101 als Fluoreszenz-Tracer für die NIR-Fluoreszenz-Führung (FLI) bei chirurgischen Pankreasresektionen nach neoadjuvanter Therapie zur Beurteilung der (lokalen) Tumorausdehnung und Abgrenzung des Primärtumors, lokaler Lymphknoten und potenzielle Fernmetastasierung

Design:

Teil A: Dies ist eine prospektive klinische Kohortenstudie mit einem Zentrum bei Patienten mit neoadjuvant behandeltem, nicht primär resektablem ((grenzwertig) resektablem und lokal fortgeschrittenem) Bauchspeicheldrüsenkrebs, der sich einer geplanten chirurgischen Resektion unterzieht. Insgesamt 20 Patienten werden prospektiv in diese Studie aufgenommen, in der die Leistung der NIR-Fluoreszenzbildgebung als zusätzliches chirurgisches Instrument zur Visualisierung und Bestimmung des lokalen Ausmaßes des Primärtumors, der Lymphknotenbeteiligung und okkulter hepatischer und peritonealer Metastasen untersucht wird bei Patienten, die eine Einzeldosis von 10 mg SGM-101 verwenden. Die ausgewählte Dosis basiert auf den präklinischen und Phase-I/II-Ergebnissen bei Patienten mit Bauchspeicheldrüsen- und Darmkrebs.

Teil B: Teil B ist synchron zu Teil A, um die TdEV-haltigen Blutproben von Patienten, die an Teil A teilnehmen, zu vergleichen und abzugleichen. Für diese Studie sind 20 Kontrollblutproben von 30 ml gesunden Spendern erforderlich, um unsere explorativen Endpunkte bezüglich TdEVs zu erreichen. Daher werden in dieser Studie 20 gesunde Freiwillige gebeten, als anonymer gesunder Blutspender von 30 ml (3 EDTA-Röhrchen) peripherem venösem Blut für einen einzigen Besuch teilzunehmen, um gesundes Spenderblut zu spenden. Die Kontrollproben werden anonym verwendet und es gibt keine weitere Nachverfolgung oder zusätzliche studienbezogene Aktivitäten.

Prüfpräparat: Das in Teil A verwendete Prüfpräparat (IMP) ist das injizierbare Konjugat SGM-101, das aus einem chimären monoklonalen CEA-spezifischen Antikörper besteht, der an ein Fluorochrom gebunden ist. SGM-101 wird unter Einhaltung der Good Manufacturing Practice (GMP) hergestellt. Es handelt sich um eine sterile Injektionslösung, die in 4-ml-Braunglasfläschchen (5 mg/ml; 2,3 ml/Fläschchen) geliefert wird. Eine Dosis von 10 mg SGM-101 wird 3 bis 5 (±4) Tage vor der Operation intravenös über 30 Minuten verabreicht.

Bildgebungssystem: Das in Teil A verwendete Investigational Medical Device (IMD) ist das Bildgebungssystem, das in der Studie verwendet wird. Es handelt sich um ein spezielles NIRF-Kamerasystem von Quest Medical Imaging (Quest Medical Imaging, Olympus Europe), das Quest Spectrum 2/3.0 Plattform, die für Messungen im 700-800nm ​​NIR-Spektrum optimiert ist. Für dieses Gerät liegen am LUMC umfangreiche Handhabungserfahrungen für Endbenutzer vor, die aus Standardbehandlungs- und Forschungsaktivitäten mit intraoperativer NIRF-Bildgebung stammen.