Résection chirurgicale guidée par fluorescence NIR d'un cancer du pancréas localisé traité en néoadjuvant à l'aide de SGM-101 (FLUOPANC-II)

Le cancer du pancréas est un type de cancer mortel et ne cesse d'augmenter en tant que cause de décès liés au cancer dans le monde occidental. Malgré les progrès des traitements chirurgicaux et systémiques, le taux de survie globale (SG) à 5 ans reste d'environ 10 %. Ce faible taux de survie est principalement causé par la détection tardive de la maladie en raison de l'apparition tardive des symptômes. Par conséquent, la plupart des patients sont diagnostiqués avec une maladie à un stade avancé : au moment du diagnostic, environ 15 % des patients ont une maladie (limite) résécable ((B)RPC) (stade I ou II), 35 % un cancer du pancréas localement avancé (LAPC, stade III) et 50 % de maladie métastatique (stade IV). La résécabilité de la maladie est déterminée par l'étendue du contact de la tumeur avec l'artère mésentérique supérieure, l'artère coeliaque, la veine mésentérique supérieure et la veine porte.

Au cours de la dernière décennie, la chimio(radio)thérapie préopératoire a été de plus en plus utilisée pour tenter de réduire le stade BRPC ou LAPC et de sélectionner les patients présentant une biologie tumorale plus favorable à la résection, dans le but de réduire le risque de récidive (précoce). Essentiellement, seuls les patients présentant une régression ou une maladie stable sans suspicion de maladie métastatique sont considérés pour une exploration chirurgicale. Cependant, la thérapie préopératoire complique la stadification radiologique préopératoire, car les modalités d'imagerie conventionnelles ne peuvent pas faire la différence entre le tissu tumoral vital, l'inflammation et la fibrose induite par la chimio(radio)thérapie préopératoire. En conséquence, l'atteinte tumorale vasculaire est souvent surestimée et également difficile à interpréter avec une variabilité inter-observateur importante. Par conséquent, une maladie non évolutive après un traitement préopératoire concernant l'imagerie et les marqueurs tumoraux est généralement une indication d'exploration chirurgicale pour déterminer si une résection radicale est réalisable.

Au cours de l'exploration chirurgicale précédant la résection tumorale envisagée, le chirurgien doit évaluer l'étendue de l'atteinte tumorale locale (vasculaire) sur la base de l'imagerie préopératoire et des sens visuel et tactile. Cette inspection visuelle peropératoire à la lumière blanche (WLI) associée à un retour tactile, sont aujourd'hui les principaux instruments d'orientation et d'aide à la décision dont disposent les chirurgiens. À la suite d'un traitement néoadjuvant, l'apparence, les dimensions et le retour tactile de la lésion cible peuvent être modifiés, principalement en raison de la fibrose induite par le traitement, ce qui complique l'évaluation du caractère invasif (local). Les chirurgiens bénéficient d'outils supplémentaires qui leur donnent une rétroaction directionnelle en temps réel sur l'état local de la tumeur, ce qui est l'un des points forts des techniques d'imagerie moléculaire optique, comme l'imagerie par fluorescence dans le proche infrarouge (NIRF). L'imagerie par fluorescence dans le proche infrarouge (NIRF) est un outil peropératoire important émergent pour l'amélioration du contraste visuel et est capable de fournir des conseils en temps réel dans la visualisation et la démarcation de la tumeur. En particulier, l'utilisation de marqueurs spécifiques à la tumeur couplés à des fragments d'imagerie fluorescents est très prometteuse pour améliorer la stadification peropératoire et permettre une chirurgie de cytoréduction plus radicale si elle est considérée comme résécable.

Le composé qui sera étudié dans cet essai est le SGM-101, un anticorps chimère spécifique du CEA conjugué à une fraction émettrice NIR développé par SurgiMab (Montpellier, France). Les anticorps monoclonaux anti-CEA ont été utilisés dans plus de 100 études cliniques sans aucun problème de toxicité. De plus, il a été montré qu'il était possible de lier un anticorps monoclonal anti-CEA à un fluorophore émetteur dans le proche infrarouge (NIR). L'antigène carcinoembryonnaire (CEA) est un marqueur spécifique de la tumeur qui est fortement exprimé dans un certain nombre de tumeurs d'origine épithéliale (telles que le carcinome colorectal et le carcinome du pancréas) alors qu'il est peu exprimé dans les tissus adultes normaux. Le CEA, entre autres comme Carbohydrate Antigen 19-9 (CA 19-9) est utilisé comme marqueur diagnostique et pronostique à différents stades de la maladie pancréatique maligne. D'une étude précédente menée au LUMC avec ce composé chez des patients atteints d'un cancer du pancréas résécable (à la limite) les chercheurs ont appris que l'imagerie par fluorescence dans le proche infrarouge des tumeurs pancréatiques en utilisant une dose unique allant jusqu'à 10 mg du fluorophore ciblé anti-CEA SGM-101 est sûr, bien toléré, faisable et efficace. Il en résulte une accumulation spécifique de SGM-101 dans les tumeurs primaires exprimant le CEA, les métastases péritonéales et hépatiques, permettant une identification et un guidage en temps réel à l'aide de l'imagerie par fluorescence peropératoire. De plus, l'expression de CEA sur le tissu PDAC ciblé devrait être nulle ou peu influencée par le traitement néoadjuvant, soit le FOLFIRINOX, soit une combinaison de Gemcitabine avec ou sans radiothérapie, comme décrit par des études antérieures. En plus de l'expérience dans les tumeurs pancréatiques, il existe une vaste expérience des études de phase II finalisées et de phase III en cours chez des patients atteints de carcinome colorectal. Une étude récente chez des patients atteints de cancer colorectal a montré que des lésions malignes supplémentaires ont été détectées et réséquées à l'aide de l'imagerie par fluorescence NIR chez 6 patients sur 17 (35%). De plus, une extension de cette étude n'a montré aucun événement indésirable lié au SGM-101 jusqu'à 15 milligrammes chez 75 patients. Aucune tendance ou modification cliniquement pertinente des signes vitaux, des ECG ou des paramètres de laboratoire n'a été signalée. Tout changement dans les résultats de laboratoire rapporté dans les moments de suivi était lié à la procédure chirurgicale. Les meilleurs résultats d'imagerie (selon le rapport tumeur sur fond) ont été obtenus avec 10 milligrammes injectés 3 à 5 jours avant la chirurgie.

Cette étude évalue le rendement de l'imagerie par fluorescence NIR en tant qu'outil chirurgical supplémentaire pour la visualisation et l'évaluation de l'étendue locale et de l'état de résécabilité des tumeurs pancréatiques localisées traitées en néoadjuvant, de l'atteinte des ganglions lymphatiques locaux ainsi que de la maladie métastatique à distance potentielle à l'aide d'une dose intraveineuse unique de 10mg SGM-101.

Objectif principal : Détermination de la performance du SGM-101 en tant que traceur fluorescent pour le guidage par fluorescence NIR (FLI) lors de résections pancréatiques chirurgicales après un traitement néoadjuvant pour l'évaluation de l'étendue tumorale (locale) et la délimitation de la tumeur primaire, des ganglions lymphatiques locaux et maladie métastatique à distance potentielle

Conception:

Partie A : Il s'agit d'une étude de cohorte clinique prospective monocentrique chez des patients atteints d'un cancer du pancréas non résécable (limite) résécable et localement avancé traité en néoadjuvant et subissant une résection chirurgicale programmée. Un total de 20 patients seront recrutés de manière prospective dans cette étude évaluant les performances de l'imagerie par fluorescence NIR en tant qu'outil chirurgical supplémentaire pour la visualisation et la détermination de l'étendue locale de la tumeur primitive, de l'atteinte des ganglions lymphatiques et des métastases hépatiques et péritonéales occultes. chez les patients utilisant une dose unique de 10 mg de SGM-101. La dose choisie est basée sur les résultats précliniques et de phase I/II chez les patients atteints de cancer du pancréas et colorectal.

Partie B : La partie B est synchrone à la partie A, pour comparer et faire correspondre les échantillons de sang contenant des TdEV de patients participant à la partie A, cet essai a besoin de 20 échantillons de sang de contrôle de donneurs sains de 30 ml pour répondre à nos critères d'évaluation exploratoires concernant les TdEV. Par conséquent, dans cet essai, 20 volontaires sains seront invités à participer en tant que donneur de sang sain anonyme de 30 ml (3 tubes EDTA) de sang veineux périphérique pour une seule visite afin de donner du sang de donneur sain. Les échantillons de contrôle seront utilisés de manière anonyme et il n'y aura pas d'autre suivi ou d'activités supplémentaires liées à l'étude.

Médicament expérimental : Le médicament expérimental (IMP) utilisé dans la partie A est le conjugué injectable SGM-101 composé d'un anticorps monoclonal chimérique spécifique de l'ACE, lié à un fluorochrome. Le SGM-101 est fabriqué conformément aux bonnes pratiques de fabrication (BPF). Il s'agit d'une solution injectable stérile fournie dans un flacon en verre ambré de 4 mL (5 mg/mL ; 2,3 mL/flacon). Une dose de 10 mg de SGM-101 sera administrée par voie intraveineuse pendant 30 minutes 3 à 5 (± 4) jours avant la chirurgie.

Système d'imagerie : Le dispositif médical expérimental (IMD) utilisé dans la partie A est le système d'imagerie qui sera utilisé dans l'étude est un système de caméra NIRF dédié de Quest Medical Imaging (Quest Medical Imaging, Olympus Europe) le Quest Spectrum 2/3.0 Plate-forme optimisée pour les mesures dans le spectre NIR 700-800nm. Pour cet appareil, une vaste expérience de manipulation pour les utilisateurs finaux existe au LUMC, acquise grâce aux activités de soins et de recherche standard avec l'imagerie NIRF peropératoire.