NIR-fluorescentie geleide chirurgische resectie van neoadjuvante behandelde gelokaliseerde alvleesklierkanker met behulp van SGM-101 (FLUOPANC-II)

Pancreaskanker is een dodelijke vorm van kanker en stijgt voortdurend als oorzaak van aan kanker gerelateerde sterfte in de westerse wereld. Ondanks vooruitgang in chirurgische en systemische behandeling, blijft de 5-jaars totale overleving (OS) ongeveer 10%. Dit lage overlevingspercentage wordt meestal veroorzaakt door late detectie van de ziekte als gevolg van het late begin van de symptomen. Daarom worden de meeste patiënten gediagnosticeerd met ziekte in een gevorderd stadium: op het moment van diagnose heeft ongeveer 15% van de patiënten (borderline) resectabele ((B)RPC) ziekte (stadium I of II), 35% lokaal gevorderde pancreaskanker (LAPC, stadium III) en 50% metastatische ziekte (stadium IV). De resectabiliteit van de ziekte wordt bepaald door de mate van contact tussen de tumor en de arteria mesenterica superior, arteria coeliakie, ader mesenterica superior en vena porta.

In de afgelopen tien jaar is preoperatieve chemo(radio)therapie in toenemende mate gebruikt in een poging om BRPC of LAPC te downstagen en patiënten met een gunstigere tumorbiologie te selecteren voor resectie, met als doel de kans op (vroegtijdig) recidief te verkleinen. In wezen komen alleen patiënten die regressie of stabiele ziekte vertonen zonder verdenking op metastatische ziekte in aanmerking voor chirurgische exploratie. Preoperatieve therapie bemoeilijkt echter de preoperatieve radiologische stadiëring, omdat conventionele beeldvormingsmodaliteiten geen onderscheid kunnen maken tussen vitaal tumorweefsel, ontsteking en fibrose veroorzaakt door de preoperatieve chemo(radio)therapie. Dientengevolge wordt de betrokkenheid van vasculaire tumoren vaak overschat en ook moeilijk te interpreteren met substantiële variabiliteit tussen waarnemers. Daarom is niet-progressieve ziekte na preoperatieve therapie met betrekking tot beeldvorming en tumormarkers meestal een indicatie voor chirurgisch onderzoek om te bepalen of radicale resectie haalbaar is.

Tijdens chirurgische exploratie voorafgaand aan de beoogde tumorresectie moet de chirurg de mate van betrokkenheid van de lokale (vasculaire) tumor beoordelen op basis van preoperatieve beeldvorming en visuele en tactiele zintuigen. Deze visuele intra-operatieve White Light Inspection (WLI) in combinatie met tactiele feedback zijn de belangrijkste instrumenten voor begeleiding en besluitvorming die chirurgen tegenwoordig ter beschikking staan. Als gevolg van neoadjuvante therapie kunnen het uiterlijk, de afmetingen en de tactiele feedback van de doellaesie veranderen, meestal als gevolg van door therapie geïnduceerde fibrose, wat de beoordeling van (lokale) invasiviteit bemoeilijkt. Chirurgen profiteren van aanvullende tools die hen realtime directionele feedback geven over de lokale tumorstatus, wat een van de sterke punten is van optische moleculaire beeldvormingstechnieken, zoals beeldvorming met nabij-infraroodfluorescentie (NIRF). Beeldvorming met nabij-infraroodfluorescentie (NIRF) is een opkomend belangrijk intraoperatief hulpmiddel voor het verbeteren van visueel contrast en kan real-time begeleiding bieden bij de visualisatie en afbakening van tumoren. Met name het gebruik van tumorspecifieke markers gekoppeld aan fluorescerende beeldvormingsgroepen is veelbelovend om de intraoperatieve stadiëring te verbeteren en meer radicale cytoreductieve chirurgie mogelijk te maken als deze als reseceerbaar wordt beschouwd.

De verbinding die in deze proef zal worden bestudeerd, is SGM-101, een CEA-specifiek chimeer antilichaam geconjugeerd met een NIR-emitterende groep ontwikkeld door SurgiMab (Montpellier, Frankrijk). Anti-CEA monoklonale antilichamen zijn gebruikt in meer dan 100 klinische onderzoeken zonder enige toxiciteitsproblemen. Bovendien is aangetoond dat het mogelijk is om een ​​anti-CEA monoklonaal antilichaam te koppelen aan een nabij-infrarood (NIR) emitterende fluorofoor. Carcino-embryonaal antigeen (CEA) is een tumorspecifieke marker die in hoge mate tot expressie wordt gebracht in een aantal tumoren van epitheliale oorsprong (zoals colorectaal carcinoom en pancreascarcinoom), terwijl het minimaal tot expressie wordt gebracht in normale volwassen weefsels. CEA, onder andere zoals Carbohydrate Antigen 19-9 (CA 19-9), wordt gebruikt als diagnostische en prognostische marker tijdens verschillende stadia van kwaadaardige pancreasziekte. Uit een eerdere studie uitgevoerd in het LUMC met dit middel bij patiënten met (borderline) resectabele alvleesklierkanker leerden de onderzoekers dat nabij-infrarood fluorescentie beeldvorming van alvleeskliertumoren met een enkele dosis tot 10 mg van de anti-CEA gerichte fluorofoor SGM-101 is veilig, goed verdragen, haalbaar en effectief. Het resulteert in specifieke accumulatie van SGM-101 in primaire tumoren die CEA tot expressie brengen, peritoneale en levermetastasen, waardoor real-time identificatie en begeleiding mogelijk is met behulp van intraoperatieve fluorescentiebeeldvorming. Bovendien wordt verwacht dat CEA-expressie op het beoogde PDAC-weefsel niet tot minimaal wordt beïnvloed door de neoadjuvante behandeling, ofwel FOLFIRINOX ofwel een combinatie van Gemcitabine met of zonder radiotherapie, zoals beschreven in eerdere studies. Naast ervaring met alvleeskliertumoren is er ruime ervaring met afgeronde fase II- en lopende fase III-onderzoeken bij patiënten met colorectaal carcinoom. Een recent onderzoek bij patiënten met colorectale kanker toonde aan dat bij 6 van de 17 patiënten (35%) aanvullende kwaadaardige laesies werden gedetecteerd en verwijderd met behulp van NIR-fluorescentiebeeldvorming. Bovendien toonde een uitbreiding van deze studie geen SGM-101-gerelateerde bijwerkingen tot 15 milligram bij 75 patiënten. Er werden geen trends of klinisch relevante veranderingen in vitale functies, ECG's of laboratoriumparameters gerapporteerd. Eventuele wijzigingen in de laboratoriumuitslagen die tijdens de controlemomenten werden gemeld, hadden te maken met de chirurgische ingreep. De beste beeldvormingsresultaten (volgens de verhouding tussen tumor en achtergrond) werden bereikt met 10 milligram geïnjecteerd 3 tot 5 dagen voorafgaand aan de operatie.

Deze studie evalueert de opbrengst van NIR-fluorescentiebeeldvorming als aanvullend chirurgisch hulpmiddel voor visualisatie en beoordeling van de lokale omvang en resectabiliteitsstatus van neoadjuvant behandelde gelokaliseerde pancreastumoren, lokale lymfeklierbetrokkenheid en mogelijke metastatische ziekte op afstand met behulp van een enkele intraveneuze dosis van 10 mg SGM-101.

Hoofddoelstelling: Bepaling van de prestatie van SGM-101 als een fluorescente tracer voor NIR-fluorescentie-geleiding (FLI) tijdens chirurgische pancreasresecties na neoadjuvante therapie voor beoordeling van (lokale) tumoromvang en afbakening van de primaire tumor, lokale lymfeklieren en mogelijke metastatische ziekte op afstand

Ontwerp:

Deel A: Dit is een single-center prospectieve klinische cohortstudie bij patiënten met neoadjuvant behandelde niet-primair reseceerbare ((borderline) reseceerbare en lokaal gevorderde) alvleesklierkanker die geplande chirurgische resectie ondergaan. In totaal zullen 20 patiënten prospectief worden opgenomen in deze studie ter evaluatie van de prestaties van NIR-fluorescentiebeeldvorming als een aanvullend chirurgisch hulpmiddel voor de visualisatie en bepaling van de lokale omvang van primaire tumor, lymfeklierbetrokkenheid en occulte hepatische en peritoneale metastatische ziekte bij patiënten die een enkele dosis van 10 mg SGM-101 gebruiken. De geselecteerde dosis is gebaseerd op de preklinische en fase I/II-resultaten bij patiënten met pancreas- en colorectale kanker.

Deel B: Deel B is synchroon met deel A, om de TdEV-bevattende bloedmonsters van patiënten die deelnemen aan deel A te vergelijken en te matchen, heeft dit onderzoek 20 gezonde donorcontrolebloedmonsters van 30 ml nodig om onze verkennende eindpunten met betrekking tot TdEV's aan te pakken. Daarom zullen in deze studie 20 gezonde vrijwilligers worden gevraagd om deel te nemen als anonieme gezonde bloeddonor van 30 ml (3 EDTA-buisjes) perifeer veneus bloed voor een enkel bezoek om gezond donorbloed te doneren. De controlemonsters worden anoniem gebruikt en er is geen verdere follow-up of aanvullende studiegerelateerde activiteiten.

Geneesmiddel voor onderzoek: Het geneesmiddel voor onderzoek dat in deel A wordt gebruikt, is het injecteerbare conjugaat SGM-101 dat is samengesteld uit een chimeer monoklonaal antilichaam specifiek voor CEA, gebonden aan een fluorochroom. SGM-101 is vervaardigd in overeenstemming met Good Manufacturing Practice (GMP). Het is een steriele oplossing voor injectie die wordt geleverd in een amberkleurige glazen injectieflacon van 4 ml (5 mg/ml; 2,3 ml/flacon). Een dosis van 10 mg SGM-101 zal gedurende 30 minuten intraveneus worden toegediend, 3 tot 5 (± 4) dagen voorafgaand aan de operatie.

Beeldvormingssysteem: het onderzoeksmedische apparaat (IMD) dat in deel A wordt gebruikt, is het beeldvormingssysteem dat in het onderzoek zal worden gebruikt. Het is een speciaal NIRF-camerasysteem van Quest Medical Imaging (Quest Medical Imaging, Olympus Europe), de Quest Spectrum 2/3.0 Platform, dat is geoptimaliseerd voor metingen in het 700-800nm ​​NIR-spectrum. Voor dit apparaat is in het LUMC ruime gebruikservaring voor eindgebruikers aanwezig, verkregen uit standaardzorg en onderzoeksactiviteiten met intra-operatieve NIRF-beeldvorming.